Diabetes tipo 2: «conocer antes de actuar»

En estos últimos años observamos la irrupción de nuevos fármacos que, sumados a los que ya disponíamos desde hace una década, constituyen hasta el momento 8 familias de fármacos no insulínicos con diferente mecanismo de acción, los cuales representan a 24 principios activos distintos y a 115 fármacos comercializados. Esto ha originado que los nuevos fármacos busquen su posicionamiento en el espectro terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), sobre todo bajo el punto de vista de eficacia y seguridad (hipoglucemias y riesgo cardiovascular como las más destacables), lo que a su vez ha inducido a diferentes estrategias terapéuticas que están modificando las recomendaciones en las guías clínicas y las pautas prescriptoras, con cambios en los patrones de consumo, todo ello bajo la perspectiva de la prevención de complicaciones y de la mortalidad precoz; y si esto es así, se conseguiría posiblemente una mejor calidad de vida para la persona con diabetes y, evidentemente, un menor coste para la sociedad.

Los profesionales de Atención Primaria que diariamente realizamos multitud de toma de decisiones nos encontramos que la incertidumbre, compañera inseparable en nuestra práctica clínica, se ha incrementado en el campo de la DM2 por varios motivos:

Aparición de estudios que pueden poner en entredicho una mejora del control metabólico que es esperable en las personas con DM2 e incluso en términos de seguridad (episodios hipoglucémicos).
Un artículo publicado en Diabetes Care (abril de 2017) analizó la tendencia del consumo de fármacos entre 2006-2013 así como el control de glucemia y las tasas de hipoglucemia en diferentes estados de USA. Se observó que había aumentado el consumo de metformina (de 47,6 a 53,5%, de inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) (de 0,5 a 14,9%), y de insulina (de 17,1 a 23%), y había disminuido el de sulfonilureas (de 38,8 a 30,8%) y, sobre todo, el de tiazolidinedionas (de 28,5 al 5,6%).
Por otro lado, la proporción de pacientes con HbA1c < 7% había disminuido de 56,4 a 54,2% y con HbA1c ≥ 9% había aumentado de 9,9 a 12,2%.
La tasa global de hipoglucemias graves permaneció igual (1,3 por 100 personas-año) y se mantenía alta entre aquellos pacientes con dos o más comorbilidades (de 3,2 a 3,5); cabe recordar que en ese momento los DPP-4 estaban comenzando a mostrarse como alternativas a las tiazolidinedionas tras los datos publicados sobre la toxicidad cardiovascular de estas últimas. Por otro lado, el estudio muestra muy poca utilización de los agonistas de receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) y ningún inhibidor del cotransportador de sodio y glucosa-2 (SGLT2), que surgieron más adelante.
Otro estudio de base poblacional realizado en un entorno más cercano, Cataluña, en un período similar (2007-2013) dio resultados similares.

Más tarde, aparecen algunos estudios epidemiológicos que hacen referencia a la seguridad cardiovascular, y como es habitual encontramos en su análisis las medidas de efecto en términos de riesgos relativos y reducciones de riesgo cuyas cifras nos seducen, pero también nos dejan en la incertidumbre ya que, tal y como comentan los expertos, un estudio bajo el punto de vista clínico para la toma de decisiones conviene que las medidas de efecto se acompañen de una serie de medidas de impacto que son las que nos informan de forma más precisa sobre el verdadero efecto de la exposición o intervención y nos da una idea más clara del efecto real de la intervención en nuestra práctica (valores absolutos, NNT (número necesario a tratar) con sus intervalos de confianza, etc.). De esta manera, nos encontramos:

- - El estudio Empa-reg mostró, en pacientes con riesgo cardiovascular elevado y a algo más de 3 años de seguimiento, que la emplagliflozina podía reducir la mortalidad cardiovascular (MCV) un 2,2%, en valores absolutos (un 38% en valores relativos), la mortalidad por cualquier causa (MCC) un 2,6% (un 32% en valores relativos) y los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC) un 1,4% (un 35% en valores relativos), frente a placebo.
  - Los autores del estudio Leader concluyen que el tratamiento con liraglutida, la variable principal combinada de MCV, infarto agudo de miocardio [IAM] y accidente vásculocerebral [AVC], es más baja (13%) que la encontrada en el grupo placebo (14,9%). Presentan una NNT para prevenir un evento primario de 66 y de 98 para MCC en los tres años del estudio.
  - En el estudio Sustain-6, que compara semaglutida (fármaco análogo de la GLP-1 de administración subcutánea semanal aún no comercializado en España) con placebo, se observó que la variable principal (MCV, IAM no fatal y AVC no fatal) se manifestó en 6,6% entre los pacientes del grupo de intervención (con semaglutida) y en 8,9% entre los pacientes del grupo que recibió placebo.
  - En el estudio Canvas se observó que la tasa de la variable principal (IAM, AVC y MCV) fue inferior en el grupo de la canagliflocina que en el grupo placebo (26,9 frente a 31,5 individuos por 1.000 pacientes y año). Sin embargo, cada variable cuantificada individualmente (IAM, AVC y MCV) no alcanzó la significación estadística por separado, aunque sugirió el efecto.
  - Por último, un estudio en «vida real», CVD-Real-Study, realizado en seis países (dapagliflozina en Europa y canagliflozina en EE.UU.), la incidencia de IC y de la MCC fue inferior en los pacientes que estaban tratados con inhibidor de SGLT-2.

Ante todos estos estudios tendríamos que conocer sus limitaciones y sus posibles factores de confusión, y también si el tiempo estudiado de estos trabajos es suficiente o es relativamente corto como para saber cuál será el comportamiento de estos fármacos a más largo plazo, al menos cuando hablamos de eventos cardiovasculares.

También, a priori, no se debería descartar el potencial médico de nuevos hallazgos biológicos, bioquímicos y farmacológicos, pero sí sería enriquecedor para el mundo científico que esta información fuera rellenando el currículum de los nuevos fármacos y por qué no de los más antiguos, que se están prescribiendo y que se han dejado de investigar.

La investigación científica es la mejor vía para conocer hechos y el acercamiento a la medicina basada en la evidencia para filtrar la información. En general, los profesionales sanitarios somos conocedores de la metodología de la investigación, pero no somos expertos en este campo ni en el manejo de la estadística «avanzada», lo que nos obliga muchas veces a acercarnos a fuentes secundarias que consideremos de excelente objetividad, aunque estas (incluso la conocida Cochrane) finalizan muchas veces comentando que necesitamos más estudios de resultados, por lo que nos sigue dejando incertidumbre.

A raíz de esta última aseveración nos surge otra incertidumbre en el análisis de los patrones de consumo: ¿Deberíamos realmente dejar de utilizar las sulfonilureas? En el último congreso de la Asociación Americana de Diabetes (ADA), en junio de 2017, hubo una sesión titulada «Sulfonylureas—Should I Stay or Should I Go?» en la que el profesor Kamles Khunti sintetizó lo conocido hasta ahora sobre las sulfonilureas indicando que siguen siendo útiles porque son eficaces, existe una amplia experiencia de uso (más de 60 años), las de 2.ª generación presentan menor riesgo de hipoglucemias y continúan siendo necesarias en pacientes con recursos escasos (visión americana del gasto), aún con las limitaciones que tienen los estudios observacionales cuando se pretenden extraer conclusiones en seguridad cardiovascular.

Otra cuestión que nos afecta como gestores responsables de la sostenibilidad del sistema sanitario (a pequeña escala) es, cuando aparecen fármacos nuevos que suelen tener un mayor coste comparado con los «antiguos», y más aún en un proceso crónico como es la DM2, la total ausencia de información sobre la eficiencia de las diferentes estrategias de tratamiento, teniendo en cuenta su repercusión en la salud de los pacientes y en la sostenibilidad del sistema.

Para concluir, ante nuestra compañera la «incertidumbre» y basándonos en los datos comentados sobre el análisis del consumo de fármacos entre 2006-2013 que nos indican que el control de glucemia empeora y las tasas de hipoglucemia no mejoran, consideramos que debemos ser conocedores de que el manejo de los antihiperglucemiantes debe ser individualizado teniendo en cuenta: el grado de hiperglucemia, el riesgo de hipoglucemia, el sobrepeso y la obesidad, si existe enfermedad cardiovascular o factores de riesgo, las comorbilidades (renal, cardiaca, hepática, etc.), las preferencias del paciente, la posibilidad de acceso al tratamiento, y a igualdad de beneficio y seguridad, el de menor coste, ¿le damos el visto bueno a «conocer» antes de «actuar», aplicando de forma apropiada los principios clave de la medicina basada en la evidencia en la toma de decisiones clínicas?

La Guía terapéutica en Atención Primaria, basada en la selección razonada de medicamentos pretende ayudar al médico práctico en las situaciones clínicas habituales, simplificando y ordenando una amplia oferta farmacéutica.

Carlos Ortega Millán. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Miembro del Grupo de Trabajo de Diabetes de la semFYC y del Comité Editorial de la Guía terapéutica de la semFYC.