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Nuevos fármacos, ¿nuevas oportunidades? Anticuerpos monoclonales

La señora Concepción tiene 34 años y acude a la consulta por un cuadro de estreñimiento que relaciona con el inicio de una nueva medicación para la migraña, erenumab (Aimovig®), que le han prescrito en el hospital y lleva tomándolo desde hace cinco semanas. Presenta migraña desde los 22 años. Describe las crisis como cefalea que se localiza en la zona supra y retroorbitaria y que cede con su medicación sintomática habitual (AINE o triptanes). La frecuencia de las crisis era de unos 8-10 episodios al mes. Desde hace 2-3 años ha aumentado la frecuencia de las crisis hasta presentar unas 18-20 crisis al mes. Para su profilaxis, en estos dos años, ha sido tratada primero con propranolol y luego con topiramato, sin que disminuyera la frecuencia de los episodios de cefaleas. Fue derivada al servicio de neurología donde le realizaron dos sesiones de tratamiento con toxina botulínica. Aunque al principio presentó cierta mejoría, desde hace 6 meses, ha vuelto a empeorar y no ha querido volver a pincharse.

¿Qué es el erenumab?

El erenumab es un anticuerpo monoclonal (ACM) de origen humano que se une al receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP es un neuropéptido que modula las señales nociceptivas y un vasodilatador que se ha asociado a la fisiopatología de la migraña. A diferencia de otros neuropéptidos, se ha observado que los niveles de CGRP aumentan considerablemente durante la migraña y se normalizan con el alivio de la cefalea. Hay otros anticuerpos monoclonales como galcanezumab o fremanezumab que se unen directamente al péptido.

Volviendo a la señora Concepción, y revisando la ficha técnica del erenumab, el estreñimiento es uno de los efectos adversos descritos y catalogados como frecuentes. Se lo explicamos a la paciente y se decide continuar con el tratamiento, ya que no quiere prescindir de él por el momento, e implementar medidas no farmacológicas para intentar mejorar el estreñimiento.

A partir de esta información, se nos amplían las preguntas: ¿qué son los ACM?, ¿en qué indicaciones se utilizan en el ámbito de Atención Primaria (AP)?, ¿todos tienen el mismo perfil de efectos adversos y de interacciones? Vayamos por orden:

¿Qué son los ACM?

Los fármacos biológicos se han incorporado a los tratamientos utilizados en Atención Primaria desde hace ya algunos años. Proteínas como los análogos de las insulinas o la hormona del crecimiento se utilizan desde hace varios años. Los ACM también son fármacos biológicos que han aportado un cambio en el abordaje y el pronóstico de muchas enfermedades oncológicas y no oncológicas.

Los ACM son inmunoglobulinas diseñadas para actuar frente a dianas concretas. El objetivo es interrumpir un determinado proceso patológico, estimular una acción celular determinada o desviarla hacia una vía de interés. Los ACM están producidos por el clon de una célula híbrida, y diseñados para atacar a un antígeno concreto. Los avances en la biotecnología han permitido manipularlos y, de esta manera, se han desarrollado medicamentos biológicos dirigidos contra dianas terapéuticas diferentes como, por ejemplo, las interleucinas. Los primeros ACM se han utilizado en la inmunoterapia contra el cáncer y el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La denominación de estos productos está sujeta a una normativa establecida por la OMS. De manera que el sufijo «-mab» hace referencia al tipo de anticuerpo (en este caso, ACM). Posteriormente han aparecido, como dianas terapéuticas diferentes, proteinquinasas; lo que ha dado lugar al desarrollo de moléculas pequeñas que ingresan en la célula y modifican la actividad enzimática. Estos fármacos han pasado a denominarse con el sufijo «-nib».

¿En qué indicaciones se utilizan en el ámbito de AP?

Casi todos los fármacos inmunológicos están indicados y son seguidos en el ámbito hospitalario. Sin embargo, al ampliarse las indicaciones, cada vez su uso será más frecuente en patologías habitualmente diagnosticadas y controladas en AP. En la mayoría de indicaciones, los ACM no son el tratamiento de elección, sino que se utilizan, como en el ejemplo de la profilaxis de la migraña, cuando las otras alternativas no han sido efectivas o están contraindicadas.

Uno de los primeros ACM utilizados en AP es el denosumab, un ACM (IgG2) cuya diana es el RANKL, lo que impide la actividad de su receptor en la superficie de los precursores de los osteoclastos y disminuye la resorción ósea. Está indicado en la osteoporosis.

Para el tratamiento del asma, disponemos de dos grupos de fármacos dirigidos a dos dianas diferentes. El omalizumab, un ACM que se une selectivamente a la inmunoglobulina E humana (IgE) y, por tanto, deberá ser considerado únicamente para pacientes con asma mediada por IgE. Los ACM mepolizumab, benralizumab y reslizumab actúan sobre la interleucina (IL)-5 humana, principalmente responsable del crecimiento y la diferenciación de los eosinófilos; y, por tanto, están indicados en el asma con fenotipo eosinofílico. Estos fármacos son de diagnóstico hospitalario y están dirigidos a pacientes que no son controlados con el tratamiento habitual (corticoides y broncodilatadores).

Alirocumab y evolocumab son dos ACM anti PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9). La PCSK9 se une a los receptores de lipoproteínas de baja densidad (R-LDL) en la superficie de los hepatocitos para estimular la degradación de los R-LDL en el hígado. Los R-LDL son los principales receptores que eliminan la LDL circulante y, por tanto, actúan disminuyendo los niveles de C-LDL. Han sido autorizados en adultos con hipercolesterolemia primaria, como adyuvantes a la dieta, en combinación con una estatina o con una estatina y otro hipolipemiante en pacientes que no alcanzan el objetivo de C-LDL con la dosis máxima tolerada de estatinas, en monoterapia o en combinación con otros hipolipemiantes en pacientes con intolerancia o contraindicación a estatinas.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral o antiTNF (adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab, golimumab) son medicamentos biológicos utilizados en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos, como la artritis reumatoide, las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas y la psoriasis. Se trata de medicamentos calificados de diagnóstico o uso hospitalario. Para el tratamiento de la psoriasis, en sus diferentes formas, se han aprobado otros ACM dirigidos a diferentes dianas terapéuticas como anti IL 12,23 (ustekinumab), anti IL23 (guselkumab) y anti IL17 (brodalumab, ixekizumab, secukinumab). Estos nuevos grupos de fármacos han sido también calificados de diagnóstico o uso hospitalario.

Dupilumab es un ACM que inhibe la señalización de la IL-4 y la IL-13. Estas IL son los principales impulsores en la inflamación tipo 2, presente tanto en la dermatitis atópica como en el asma y en la rinosinusitis crónica con poliposis nasal, las tres indicaciones recogidas en su ficha técnica. En el tratamiento de la dermatitis atópica, se recomienda solo en casos graves refractarios a medicación tópica y, además, en pacientes en que la ciclosporina haya dado una respuesta insatisfactoria, o en los que el uso de ciclosporina no se considera adecuado por contraindicación o intolerancia. Dado el alto coste del tratamiento, el Sistema Nacional de Salud (SNS), ha elaborado un protocolo fármaco-clínico y un registro de monitorización farmacoterapéutica. Entre los objetivos de este protocolo está el de dar respuesta a las incertidumbres que permanecen después de los ensayos clínicos.

Como hemos comentado anteriormente, para la profilaxis de la migraña, los ACM anti CGRP (erenumab, fremanezumab, galcanezumab) están indicados en los pacientes que no hayan respondido a otros medicamentos preventivos, que no los toleren o en quienes estén contraindicados.

¿Todos los ACM tienen el mismo perfil de efectos adversos y de interacciones?

La inmunogenicidad es uno de los efectos adversos que puede aparecer asociado a cualquiera de los ACM. Este efecto puede condicionar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes, con la consecuente falta de eficacia del tratamiento, o la aparición de una reacción anafiláctica que podría ser grave.

Algunos ACM pueden provocar cambios en las respuestas inmunitarias o inflamatorias, y pueden afectar a la respuesta ante infecciones agudas, así como al control de infecciones latentes o crónicas (tuberculosis o hepatitis B). Por este motivo, en algunos casos, se recomienda hacer cribado de infecciones latentes y está contraindicado el uso de vacunas de microorganismos vivos. Otros efectos adversos van a depender de las dianas terapéuticas a las que vayan dirigidos (tabla 1). Es aconsejable seguir las condiciones de uso descritas en la ficha técnica.

No se dispone de mucha información sobre las interacciones que puedan aparecer entre los distintos ACM o entre ellos y los fármacos de síntesis química. Tanto su metabolismo como su distribución no dependen del citocromo P450 ni de los transportadores plasmáticos habituales. Sin embargo, los efectos sobre el metabolismo hepático podrían verse modificados por la actividad de algunas interleucinas. Otros mecanismos de interacciones todavía no han sido documentados, así como su relevancia clínica.

Bibliografía

 

Dolores Rodríguez. Especialista en Farmacología Clínica. Consultora de la Guía Terapéutica en Atención Primaria de la semFYC.

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