¿Vale la pena usar donepezilo en la enfermedad de Alzheimer?

Los fármacos anticolinesterásicos (donepezilo, rivastigmina, galantamina [inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, IACE]) constituyen la única estrategia aprobada para la enfermedad de Alzheimer leve-moderada y son agentes paliativos de eficacia limitada, con efectos secundarios importantes. De momento, el componente más importante de cualquier opción terapéutica incluye la información y el soporte humano y profesional al paciente y su familia. Por esto la Guía terapéutica considera de primera elección en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer las medidas no farmacológicas. En el caso de iniciar un IACE, elegimos donepezilo por su posología más cómoda (una vez al día) y por no precisar de una escalada de dosis dilatada como la rivastigmina. La galantamina ha sido asociada a un aumento de mortalidad en pacientes con deterioro cognitivo ligero.

Pero ¿vale la pena ofrecer IACE? ¿Qué podría ser clínicamente relevante en una enfermedad como el Alzheimer?

Bien, la Agencia Europea del Medicamento1 definió en 1997 «utilidad clínica» como la mejora de la cognición, la autonomía del paciente y los cambios psicológicos y de conducta. Los IACE tienen ensayos clínicos en que las puntuaciones de algunos test cognitivos se mantienen en el tiempo. ¿Los IACE mejoran la cognición? Revisamos los metanálisis publicados en revistas con mayor factor de impacto.

Utilizando el protocolo de evaluación de metanálisis QUORUM, de los metanálisis publicados sobre ensayos clínicos con anticolinesterásicos, en revistas relevantes para la práctica clínica, el resultado resulta decepcionante. Las conclusiones de los metanálisis son contradictorias y la elección de unos u otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) para la inclusión en el análisis es más subjetiva de lo deseable. La conclusión de los propios autores de los metanálisis es que, si hay efecto sobre la cognición, este es escaso.

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Su eficacia sobre los cambios de conducta es controvertida, un metanálisis de JAMA encontró una mejoría respecto a placebo de 1,72 puntos (el inventario neuropsiquiátrico [NPI] va de 0 a 120 puntos) con un intervalo de confianza (IC) 95% 0,87-20,57, sin diferencias entre los diferentes IACE2. La revista Prescrire los define como modesta eficacia, efectos secundarios a veces graves, incluso mortales, numerosas interacciones medicamentosas (http://www.prescrire.org/minidossiers/dossierAlzheimerMedoc.php).

Algunas variables significativas como la autonomía del paciente, el impacto sobre la familia y el cuidado o el bienestar como período libre de discapacidad no se contemplan en la mayoría de estudios. Sin embargo, contamos con algunos estudios a largo plazo que consideraron variables significativas para el cuidador y el paciente, además de la cognición. En dos estudios europeos3,4 que tuvieron en cuenta estas variables a largo plazo, se observó un cambio en las puntuaciones de Mini Mental State Examination (MMSE) de aproximadamente 1 punto a medio plazo (más de 9 meses) y al año, respectivamente, sin efectos sobre la progresión de la enfermedad o la discapacidad, ni sobre el tiempo necesario para el cuidado en el estudio al año, y con una tasa de respuesta del 15,7% en el estudio a 9 meses. Los efectos secundarios afectaron a un 5% de los pacientes.

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Donepezilo, ¿hasta cuándo?

Si finalmente, después de consensuarlo con el paciente y el cuidador principal, se decide iniciar el tratamiento con donepezilo, tal como comenta la Guía terapéutica, hay establecidos unos criterios de retirada de fármacos anticolinesterásicos:

  • Demencia avanzada: una puntuación ≤ 7b en la escala GDS-FAST3 (Global Deterioration Scale/Functional Assessment Stages).
  • Paciente frágil: una puntuación ≤ 30 en el Índice de Karnofsky junto con tres de los cuatro criterios de fragilidad (albumina 25 g/I, múltiples comorbilidades, fiebre recurrente y úlceras por presión de grado III-IV) en los últimos meses.
  • Las principales sociedades científicas y los grupos de expertos6 consideran además su retirada a petición del paciente o el cuidador por falta de eficacia y por declive funcional (por progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento). También en caso de efectos secundarios molestos para el paciente (diarreas, náuseas o vómitos, etc.). Tras la retirada, hay que hacer un seguimiento y reintroducirlo en caso de empeoramiento.

Bibliografía

1. European Medicine Evaluation Agency (EMEA). Note for guidance on medicinal products in the treatment of Alzheimer’s disease. London: EMEA; 1997.

2. Trinh NH, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K. Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA. 2003 Jan 8;289(2):210-6.

3. Courtney C, Farrell D, Gray R, Hills R, Lynch L, Sellwood E, et al; AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet. 2004 Jun 26;363(9427):2105-15.

4. Raschetti R, Maggini M, Sorrentino GC, Martini N, Caffari B, Vanacore N. A cohort study of effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul;61(5-6):361-8. Epub 2005 May 24.

5. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet. 1999 Nov 27;354(9193):1896-900. Review.

6. Rodríguez D, Formiga F, Fort I, Robles MJ, Barranco E, Cubí D, en representación del Grupo de Trabajo de Demencias de la Sociedad Catalana de Geriatría y Gerontología. Pharmacological treatment of dementia: When, how and for how long. Recommendations of the Working Group on Dementia of the Catalan Society of Geriatrics and Gerontology. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2012;47(5):228-33.

Maria Jesús Gonzalez Moneo. Miembro del Comité Editorial de la Guía terapéutica de la semFYC.

6 pensamientos en “¿Vale la pena usar donepezilo en la enfermedad de Alzheimer?

  1. En las recomendaciones finales se afirma que “…tras la retirada, hay que hacer un seguimiento y re-introducirlo en caso de empeoramiento…” y podríamos añadir esta otra recomendación antes: “Cuando iniciemos un tratamiento con donezepilo, hay que hacer un seguimiento y una valoración de su eficacia en el paciente concreto y, si no se objetiva un efecto terapéutico en un plazo razonable, retirarlo”

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  2. Desde luego, y aún más, en el seguimiento de estos medicamentos, centrar los resultados en términos de calidad de vida del paciente y mejoras en las actividades del día a dia abandonando la idea de eficacia basada en ligeros cambios en la puntuación de los tests cognitivos

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    • Muchas gracias por tu artículo tan esclarecedor.
      Todos los médicos de familia que atendemos pacientes con Alzheimer nos damos cuenta lo poco eficaces que son los IACE (aunque no participemos en un ensayo clínico) y en cambio la familia y los neurólogos rápidamente quieren que se receten estos fármacos e incluso asociaciones de los mismos. Los familiares están justificados ante la tragedia que se le avecinan pero las sociedades de neurología tendrían que ser mas críticas ante estos fármacos y luchar con todos los demás profesionales y asociaciones de familiares porque mejoren los cuidados no farmacológicos que como bien dices son mucho más eficaces para el paciente y sus familias. Parece que dando un fármaco (prácticamente ineficaz) nos quedamos los profesionales y la administración tranquilos porque ya hemos “cumplido”.
      El otro punto crucial es que todos vemos que una vez puesto el fármaco no se quita hasta la muerte del paciente; casi nadie se atreve a dar el paso de explicar a la familia que estos fármacos en fases avanzadas son más peligrosos que beneficiosos y entonces retirarlos.

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  3. ¿Algún paciente vuelve a acordarse de las cosas cuando toman estos fármacos? ¿Dejan de perderse? Viendo lo visto, “Modesta eficacia” es igual a nula eficacia clínica cuando menos. Y los criterios de retirada, pues hombre, se trata ya de pacientes muy terminales. Como dice el refrán, “todo exceso de prudencia es imprudencia”. ¿Porqué hay miedo a decir que estos fármacos no son útiles? El gasto que suponen podría destinarse a otras cosas, por ejemplo para sustituciones, abrir quirófanos por las tardes o adecuar plantillas.

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