¿Sobreutilización de opioides en el dolor crónico no oncológico?

En un centro de salud la asistencia a pacientes con dolor crónico no oncológico (DCNO) tratados con opioides es una situación frecuente que, además, es progresiva y adquiere proporciones cuasi epidémicas, por lo que los analgésicos opioides derivados de la fenilpiperidina (fentanilo) y el tramadol son los subgrupos farmacológicos que experimentan un mayor crecimiento en España entre 2014-20151,2.

Las preguntas que nos deberíamos plantear: ¿son eficaces?, ¿son seguros?, ¿hay otras alternativas?, ¿qué problemas puede plantear el uso prolongado de opioides en pacientes no terminales?

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¿Alerta con los opioides?

El uso de opioides se ha relacionado con un aumento de la mortalidad y efectos adversos (tolerancia, dependencia). En nuestro país se ha incrementado su utilización tanto en dolor oncológico como no oncológico. No se debe bajar la vigilancia.

La Guía terapéutica recomienda en el dolor crónico el uso de opioides, morfina en concreto como fármaco de elección, cuando no hay respuesta con otros analgésicos (incluido primer y segundo escalón). La dosis en el adulto en un inicio es de 5-10 mg/4 horas de morfina de liberación rápida, y en ancianos la mitad de la dosis. Se debe pasar a dosis de liberación prolongada, cada 12 horas, una vez estabilizado el dolor y en función de las dosis de rescate utilizadas en 24 horas

Si el dolor se ha controlado con morfina durante más de 3 días y/o existen dificultades para la deglución, una alternativa es administrar fentanilo en parches, a dosis iniciales de 12-25 µg/hora, transdérmico cada 3 días. No se debe plantear como tratamiento inicial en dolor inestable.

En dolor crónico no oncológico disponemos de pocos datos sobre su perfil beneficio-riesgo, sobre todo a largo plazo. Existen pocos estudios y los que hay adolecen de defectos metodológicos.

Es preocupante la mortalidad asociada a la exposición a estos fármacos, sobre todo en relación con dosis altas mantenidas. En Estados Unidos, la mortalidad por sobredosis de opioides (de uso terapéutico) se ha cuadruplicado entre el año 1999 y 2010.

Los pacientes que reciben dosis superiores a 100 mg de morfina al día tienen mayor riesgo de sobredosis (120 mg de morfina oral equivale a 50 µg/hora de fentanilo o 70 µg/hora de buprenorfina, en parche transdérmico).

¿Qué parece estar ocurriendo? (1992 -2010)

  1. Se ha producido un aumento de la utilización de opioides (tramadol, fentanilo y buprenorfina, estos dos últimos por su presentación en parches). En 2013, el consumo de fentanilo y buprenorfina era 8 y 4 veces superior, respectivamente, al de morfina.
  2. El comportamiento de la morfina oral se ha mantenido apenas invariable (como en otros países).

Un estudio en la Comunidad Autónoma del País Vasco muestra que se ha producido un incremento del consumo de opioides en los últimos 10 años, extrapolable en términos cuantitativos al resto de comunidades autónomas; se ha pasado de 2,9 DHD (dosis por habitante y día) en 2003 a 10,3 DHD en 2013. Esta tendencia es parecida en los países del sur de Europa.

¿Qué ha causado que en diferentes países se produzca el mismo fenómeno?

  1. Mayor facilidad, en apariencia, del uso (fentanilo parches).
  2. Factores psicológicos y culturales.
  3. La presión comercial (han aparecido nuevos fármacos y nuevas presentaciones). A pesar de ello, y siguiendo las recomendaciones de la mayoría de las guías, el tratamiento de elección sigue siendo la morfina oral.
  4. En los últimos años aparecen asociación de diferentes fármacos, los cuales aportan poco en lo que se refiere a eficacia.

¿Qué está ocurriendo realmente?

Aún queda mucho por avanzar en el control del dolor, situación que está hoy por hoy lejos de cifras óptimas, como los niveles alcanzados por los países nórdicos, considerados como referentes. En España se ha producido una sensibilización a este respecto que se ha traducido en un aumento en los últimos años del uso de opioides para el dolor, sobre todo en el asociado al cáncer. Sin embargo, se nos plantean otros retos, como el empleo de opioides en dolor crónico no oncológico y el papel de las nuevas presentaciones de opioides de acción rápida, indicados únicamente para el dolor irruptivo.

¿Cuándo estaría indicada la retirada del tratamiento en el dolor crónico no oncológico?

Cuando se utilizan opioides en el tratamiento del dolor crónico no oncológico, se debe reevaluar periódicamente su efectividad y considerar la retirada gradual. La retirada debe ser lenta: dependerá de la dosis y del tiempo de duración del tratamiento. Por ejemplo: retirar el 25% de la dosis cada 2-3 semanas. Valorar la posibilidad de soporte psicológico.

Estudios observacionales han demostrado que los pacientes que continúan con dolor intenso a pesar de recibir dosis altas de opioides experimentan, paradójicamente, una reducción del dolor y mejora del estado de ánimo con la disminución de las dosis de opioides. La explicación de este fenómeno es desconocida, pero podría deberse, por una parte, al alivio de la hiperalgesia y, por otra parte, al alivio de los síntomas de abstinencia que se pueden producir al final del intervalo de dosificación, ya que estos son más graves con dosis altas de opioides que con dosis bajas. La reducción de dosis también puede mejorar el estado de ánimo al disminuir la sedación y disforia causada por los opioides.

Cuestiones pendientes

  • Utilizar los opioides cuando sean necesarios, pero sin olvidar los riesgos a largo plazo.
  • Potenciar la educación del paciente y de los familiares en el manejo del dolor.
  • No bajar la guardia ante la asociación de opioides con otros fármacos.
  • Mejorar los registros del uso de opioides con el objetivo de hacer un seguimiento clínico adecuado.

Lecturas de interés

  1. World Health Organitation. Achieving balance in national opioides control policy. Guidelines for assessment. [Internet.] Disponible en: htpp://www.whocancerpain.wisc.edu/engpublichers/Spanich.html
  2. Estrategia de Cuidados Paliativos del Sistema Nacional de Salud. [Internet.] Madrid: Ministerio de Sanidad y Consumo; 2007. Disponible en: http://www.aepcp.net/arc/estrategiaCuidadosPaliativos.pdf
  3. Uso seguro de opiodes en pacientes en situación terminal. Guía de información. [Internet.] Consejería de Salud. Junta de Andalucía. Disponible en: http://www.guiasalud.es/GPC/GPC_458_Opioides_terminal_pacientes.pdf
  4. Indicador mortalidad por reacción aguda a sustancias psicoactivas, 1983-2011. Mortalidad relacionada con drogas. [Internet.] Disponible en: www.goo.gl/eMBmSt
  5. Anexo 12. Guía terapéutica en Atención Primaria basada en la selección razonada de medicamentos. Guía básica de escalada analgésica en Atención Primaria. [Internet.] Disponible en: http://www.guiaterapeutica.net/uploads/anexos/Escalada_terapeutica_en_AP.pdf
  6. Anexo 14. Guía terapéutica en Atención Primaria basada en la selección razonada de medicamentos. Atención del paciente al final de la vida. [Internet.] Disponible en: http://www.guiaterapeutica.net/uploads/anexos/Atencion_paciente_en_fase_terminal.pdf
  7. http://www.academia.cat/files/425-5025-DOCUMENT/Samper-045-25abril2013.pdf
  8. www.goo.gl/7gA8yR

Daniel Ramos Pollos, miembro del Comité Editorial de la Guía terapéutica de la semFYC.

Selección de un AINE: entre el riesgo gastrointestinal y el riesgo cardiovascular

El conocido y temido riesgo al sangrado gastrointestinal (GI) –en 1997 hubo 16.500 muertes en Estados Unidos1 por esta causa– ha llevado a buscar antinflamatorios no esteroideos (AINE) menos gastrolesivos. Una de las propuestas han sido los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Sin embargo, la retirada del rofecoxib en 2004 puso de manifiesto la importancia de los efectos adversos cardiovasculares asociados a estos AINE2. La pregunta, por tanto, es: ¿cuál es el AINE de elección?

En relación con la eficacia, hay bastante unanimidad en considerar que todos los AINE tienen una eficacia similar para la reducción del dolor crónico no oncológico. Celecoxib y etoricoxib no se han mostrado superiores a otros AINE (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco)3,4. Esto nos lleva a que el criterio de selección se base fundamentalmente en la toxicidad.

Sobre el riesgo GI, un ensayo clínico diseñado para evaluar los efectos GI del celecoxib (400 mg/12 horas) frente a diclofenaco (75 mg/12 horas) o ibuprofeno (800 mg/8 horas) durante un período de 6 meses mostró una incidencia anual de complicaciones ulcerosas de 0,76% con celecoxib y de 1,45% con los otros AINE4. Por otro lado, en un metanálisis de 26 estudios en el que se compararon los AINE no selectivos con los selectivos se observó que estos últimos redujeron el riesgo absoluto de la dispepsia en un 3,7%5. Por otro lado, los inhibidores de la bomba de protones reducen el riesgo GI asociado a los AINE cuando se utilizan en pacientes con un riesgo elevado, como ya habíamos mencionado en este blog.

Sobre el riesgo cardiovascular, en octubre de 2006, la EMEA publicó unas conclusiones en las que mostraba que los AINE inhibidores selectivos de las COX-2 presentaban un mayor riesgo de infarto de miocardio, de ictus y de problemas arteriales periféricos en comparación con pacientes no tratados. Este riesgo puede suponer unos tres casos extras de episodios aterotrombóticos por cada 1.000 pacientes/año. Para los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, el riesgo es mayor6.

Más tarde, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) hizo público que el uso de los AINE «tradicionales» también puede estar asociado a un incremento del riesgo de eventos trombóticos. Este riesgo es superior para aquellos pacientes con mayor selectividad para la COX-2. La administración de 150 mg/día de diclofenaco se asocia con un aumento del riesgo equiparable al de algunos coxibs, como el etoricoxib. Para el ibuprofeno, la asociación con el riesgo cardiovascular tiene una clara relación con la dosis: 2.400 mg/día puede asociarse con un aumento del riesgo; sin embargo, dosis de 1.200 mg/día (o inferiores) no han demostrado incrementar ese riesgo7. El naproxeno a dosis de 1.000 mg/día presenta una tasa similar de infarto de miocardio a la que se ha observado cuando no hay tratamiento8.

Otros efectos cardiovasculares de los AINE son la hipertensión arterial (HTA) y la insuficiencia cardíaca (IC). El mecanismo por el cual los AINE incrementan la tensión arterial no se conoce de manera exacta, pero se cree que puede deberse a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que impide la natriuresis y la vasodilatación renal local. Además, los AINE aumentan las concentraciones de aldosterona en suero, lo que también contribuye a la retención de sodio, los edemas y la hipertensión. Estos efectos se relacionan tanto con los inhibidores no selectivos de la COX-2 como con los selectivos y tienen relación con la dosis. Los AINE, además, incrementan los niveles de aldosterona, y fármacos como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) pueden ver reducida su eficacia9.

Como las prostaglandinas renales y la prostaciclina son sintetizados por la COX-1 y la COX-2, ambos tipos de AINE aumentan el riesgo de insuficiencia renal8. La combinación de AINE y fármacos que actúen sobre el sistema renina-angiotensina (IECA y ARA II), sobre todo en pacientes de edad avanzada, puede suponer un mayor riesgo de nefrotoxicidad9. Se ha visto que la combinación de AINE, IECA y diuréticos (conocida como triple whammy) puede ser responsable de lesión renal aguda en 7-8 casos por 10.000 persona/año10.

Conclusiones: antes de prescribir un AINE, se debe valorar de manera individual el beneficio-riesgo.

Sopesando toda esta información, ante un paciente con dolor crónico no oncológico, podemos concluir que antes de prescribir un AINE se ha de valorar de manera individual el beneficio-riesgo (intensidad del dolor, alternativas, riesgo de sangrado, riesgo cardiovascular, función renal). Si el uso del AINE es adecuado, debe tenerse en cuenta que tanto el riesgo GI como el cardiovascular dependen de la dosis y la duración. Finalmente, el ibuprofeno (1.200 mg/día) o el naproxeno (1.000 mg/día), junto con un IBP cuando sea necesario (véase post), parecen opciones adecuadas para los pacientes en los que coexisten factores de riesgo GI y cardiovascular.

No olvidemos: el manejo de la osteoartritis debe basarse en una combinación de medidas no farmacológicas (reducción de peso y ejercicio físico adaptada a las características del paciente) y farmacológicas durante los episodios de dolor intenso.

Bibliografía

  1. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340:1888-99.
  2. Anónimo. Riesgos de los AINE en pacientes que reciben tratamiento antitrombótico. Butlletí Groc 2015;28:5-10
  3. Osikadetza. Informe de evaluación de etoricoxib. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_nuevo_medicamento/es_nme/adjuntos/etoricoxib_informe.pdf
  4. ICS, Informe de evaluación de celecoxib. Disponible en: http://www.gencat.cat/ics/professionals/medicaments/Informe_Celecoxib.pdf
  5. Anónimo. Managing osteoarthritis. Australian Prescriber. 2015;38:115-9.
  6. Osakidetza. Selección de AINE: entre el riesgo cardiovascular y el gastrointestinal. Infac. 2008;16:17-22.
  7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Seguridad cardiovascular de los AINE tradicionales: conclusiones de la revisión de los últimos estudios publicados. Nota informativa MUH (FV) 15/2012 de 22 de octubre de 2012.
  8. Day RO, Graham GG. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). BMJ. 2013;347:34-7.
  9. Kumar B, Swee ML. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in a patient with hypertension: a teachable moment. JAMA. 2015;175:892-3.
  10. Lapi F, Azoulay L, Yin H, Nessim SJ, Suissa S. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ. 2013 Jan 8;346:e8525. doi: 10.1136/bmj.e8525.

Dolores Rodríguez. Farmacóloga de la Fundació Institut Català de Farmacologia (FICF). Consultora de la Guía terapéutica de la semFYC.