Fármacos biológicos en Atención Primaria: qué hay que saber

Desde hace ya algunos años, se oye hablar de fármacos biológicos, biotecnológicos, anticuerpos monoclonales, inhibidores de las proteinquinasas, etc. Muchos de estos fármacos van dirigidos a patologías que, por su frecuencia o gravedad, son de indicación hospitalaria. Sin embargo, los pacientes a los que se les prescriben estos fármacos son atendidos en el ámbito de la Atención Primaria (AP).

A continuación, se repasan algunos conceptos y los fármacos biológicos que se utilizan con frecuencia en pacientes tratados y seguidos por los profesionales de AP. Dado el creciente número de principios activos que van apareciendo, sería imposible hacer un listado en este blog, así que solamente se describirán algunos de ellos. Se recomienda, para fármacos concretos, utilizar la información de las fichas técnicas disponibles en el Centro de Información Online de Medicamentos en la página web de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios.

Conceptos generales

Se denomina fármaco biológico a aquel que se obtiene de material biológico como fluidos, microorganismos, tejidos humanos o animales. Estructuralmente pueden ser proteínas, azúcares, ácidos nucleicos o combinaciones de estos, aunque también pueden estar formados por células o tejidos. Los más utilizados son las proteínas como la insulina o la hormona del crecimiento. También existen otros más complejos como los anticuerpos monoclonales.

Se habla de medicamento biotecnológico cuando se obtienen a partir de sistemas vivos (célula animal o vegetal, levaduras, bacterias o virus) en los que se ha implantado material genético con la tecnología del ADN recombinante. Los análogos de la insulina o la enoxaparina son fármacos biotecnológicos que se llevan utilizando desde hace mucho tiempo en AP.

Los anticuerpos monoclonales (ACM) son inmunoglobulinas diseñadas para actuar frente a dianas concretas. El objetivo es interrumpir un determinado proceso patológico, estimular una acción celular determinada o desviarla hacia una vía de interés. Los ACM están producidos por el clon de una célula híbrida y diseñados para atacar a un antígeno concreto. Los primeros ACM se han utilizado en la inmunoterapia contra el cáncer y el tratamiento de enfermedades autoinmunes. La denominación de estos productos está sujeta a una normativa establecida por la Organización Mundial de la Salud. De manera que el sufijo «-mab» hace referencia a los ACM. Hay algunas moléculas que derivan de los anticuerpos monoclonales, pero que carecen de una estructura de anticuerpo y no llevan el sufijo «-mab», son las denominadas proteínas de fusión.

Posteriormente han aparecido, como dianas terapéuticas diferentes, proteinquinasas; lo que ha dado lugar al desarrollo de moléculas pequeñas de origen sintético (no biológico) que ingresan en la célula y modifican la actividad enzimática. Estos fármacos han pasado a denominarse con el sufijo «-nib».

Para acabar con este repaso de conceptos, se debe hablar también de los fármacos biosimilares.  Por expresarlo de manera sencilla, los fármacos biológicos serían los genéricos de los fármacos de origen químico. Pueden aparecer en el mercado una vez finalizado el período de protección de la patente de un fármaco biológico. Dado que la reproducibilidad en la producción de medicamentos biotecnológicos es más compleja y que las pequeñas variaciones en este proceso pueden comportar cambios o modificaciones en la estructura de la nueva molécula, no se habla de genéricos, sino de biosimilares. Las exigencias de las agencias reguladoras para autorizar un biosimilar también son más complejas que para los genéricos.

¿En qué indicaciones se utilizan los medicamentos biológicos en el ámbito de la Atención Primaria?

Como se ha visto en los ejemplos, hay muchos fármacos biológicos que ya se utilizan en el ámbito de la AP desde hace tiempo.

La mayoría de los ACM están indicados y se les hace un seguimiento en el ámbito hospitalario. Sin embargo, al ampliarse las indicaciones, cada vez su uso es y será más frecuente en patologías habitualmente diagnosticadas y controladas en AP. En la mayoría de las indicaciones, los ACM no son el tratamiento de elección, sino que se utilizan cuando las otras alternativas no han sido efectivas o están contraindicadas.

Uno de los primeros ACM utilizados en AP fue el denosumab, un ACM (IgG2) cuya diana es el RANKL. Esto impide la actividad de su receptor en la superficie de los precursores de los osteoclastos y disminuye la resorción ósea. Está indicado en el tratamiento de la osteoporosis. Este medicamento puede prescribirse en receta.

Los inhibidores del factor de necrosis tumoral o antiTNF (adalimumab, infliximab, etanercept, certolizumab, golimumab) son medicamentos biológicos utilizados en el tratamiento de procesos inflamatorios crónicos, como la artritis reumatoide, las enfermedades intestinales inflamatorias crónicas y la psoriasis. Se trata de medicamentos calificados de diagnóstico o uso hospitalario. Para el tratamiento de la psoriasis, en sus diferentes formas, se han aprobado otros ACM dirigidos a diferentes dianas terapéuticas como interleucina (IL) 12,23 (ustekinumab), anti IL23 (guselkumab) y anti IL17 (brodalumab, ixekizumab, secukinumab).

Alirocumab y evolocumab son dos ACM anti PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9). La PCSK9 se une a los receptores de lipoproteínas de baja densidad (R-LDL) en la superficie de los hepatocitos para estimular la degradación de los R-LDL en el hígado. Los R-LDL son los principales receptores que eliminan la LDL circulante y, por tanto, actúan disminuyendo los niveles de C-LDL. Han sido autorizados en adultos con hipercolesterolemia primaria, como adyuvantes a la dieta, en combinación con una estatina o con una estatina y otro hipolipemiante en pacientes que no alcanzan el objetivo de C-LDL con la dosis máxima tolerada de estatinas, en monoterapia o en combinación con otros hipolipemiantes en pacientes con intolerancia o contraindicación a estatinas.

Para el tratamiento del asma existen dos grupos de fármacos dirigidos a dos dianas diferentes. El omalizumab, un ACM que se une selectivamente a la inmunoglobulina E humana (IgE) y, por tanto, deberá ser considerado únicamente para pacientes con asma mediada por la IgE. Los ACM mepolizumab, benralizumab y reslizumab actúan sobre la IL5 humana, principal responsable del crecimiento y la diferenciación de los eosinófilos, y, por tanto, están indicados en el asma con fenotipo eosinofílico. Estos fármacos son de diagnóstico hospitalario y están dirigidos a pacientes que no son controlados con el tratamiento habitual (corticoides y broncodilatadores).

En los últimos años, también se han introducido los ACM para la profilaxis de la migraña (erenumab, fremanezumab, galcanezumab). El erenumab se une al receptor del péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP es un neuropéptido que modula las señales nociceptivas y un vasodilatador que se ha asociado a la fisiopatología de la migraña. A diferencia de otros neuropéptidos, se ha observado que los niveles de CGRP aumentan considerablemente durante la migraña y se normalizan con el alivio de la cefalea. El galcanezumab o el fremanezumab se unen directamente al péptido. Los tres están indicados en los pacientes que no hayan respondido a otros medicamentos preventivos, que no los toleren o en quienes estén contraindicados.

El dupilumab es un ACM que inhibe la señalización de la IL-4 y la IL-13. Estas IL son las principales impulsoras en la inflamación tipo 2, presente tanto en la dermatitis atópica como en el asma y en la rinosinusitis crónica con poliposis nasal, las tres indicaciones recogidas en su ficha técnica. En el tratamiento de la dermatitis atópica, se recomienda solo en casos graves refractarios a medicación tópica y, además, en pacientes en que la ciclosporina haya dado una respuesta insatisfactoria, o en los que el uso de ciclosporina no se considera adecuado por contraindicación o intolerancia. Dado el alto coste del tratamiento, el Sistema Nacional de Salud ha elaborado un protocolo fármaco-clínico y un registro de monitorización farmacoterapéutica.

Muy recientemente se han autorizado los ACM para el tratamiento de la infección por SARS-CoV-2. El sotrovimab actúa sobre la proteína spike del SARS-CoV-2 y está indicado para el tratamiento de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) en mayores de 12 años que no requieren oxígeno suplementario y que tienen un mayor riesgo de progresar a COVID-19 grave.  La combinación de dos ACM (casirivimab e imdevimab) actúan también sobre el receptor de la proteína spike y evita la entrada del virus en las células. Esta combinación está indicada para el tratamiento en las mismas condiciones que el sotrovimad, pero además también está indicado para la prevención de la COVID-19 en pacientes mayores de 12 años.  La combinación de tixagevimab y cilgavimab actúa a nivel de la proteína spike evitando la entrada del virus a las células. Está indicada para la profilaxis previa a la exposición de la COVID-19.  Se ha de tener en cuenta que el uso de estos ACM está sujeto a importantes restricciones de uso, no son de utilidad para todas las variantes y son más útiles en pacientes con serología negativa.

Efectos adversos y otras consideraciones

La inmunogenicidad es uno de los efectos adversos que puede aparecer asociada a cualquiera de los ACM. Este efecto puede condicionar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes, con la consecuente falta de eficacia del tratamiento, o la aparición de una reacción anafiláctica que podría ser grave.

Algunos ACM pueden provocar cambios en las respuestas inmunitarias o inflamatorias, y pueden afectar a la respuesta ante infecciones agudas, así como al control de infecciones latentes o crónicas (tuberculosis o hepatitis B). Por este motivo, en algunos casos, se recomienda hacer cribado de infecciones latentes y está contraindicado el uso de vacunas de microorganismos vivos. Otros efectos adversos van a depender de las dianas terapéuticas a las que vayan dirigidos (tabla 1). Es aconsejable seguir las condiciones de uso descritas en la ficha técnica.

No se dispone de mucha información sobre las interacciones que puedan aparecer entre los distintos ACM o entre ellos y los fármacos de síntesis química. Tanto su metabolismo como su distribución no dependen del citocromo P450 ni de los transportadores plasmáticos habituales. Sin embargo, los efectos sobre el metabolismo hepático podrían verse modificados por la actividad de algunas interleucinas. Otros mecanismos de interacciones todavía no han sido documentados, así como su relevancia clínica.

La mayoría de estos medicamentos son proteínas y la administración por vía oral podría alterar su estructura, por lo tanto, la mayoría de los medicamentos biológicos tendrán que ser administrados por vía parenteral (endovenoso o subcutáneo).

El precio de estos medicamentos es muy elevado por lo que en muchos casos están sometidos a actividades regulatorias para seleccionar los pacientes candidatos y hacer un seguimiento estrecho de su eficiencia. Por otro lado, y también como una cuestión económica, se recomienda el uso de los biosimilares.

Bibliografía

Dolors Rodríguez Cumplido. Especialista en Farmacología Clínica. Consultora de la Guía terapéutica en Atención Primaria de la semFYC.

Deja una respuesta

Introduce tus datos o haz clic en un icono para iniciar sesión:

Logo de WordPress.com

Estás comentando usando tu cuenta de WordPress.com. Salir /  Cambiar )

Imagen de Twitter

Estás comentando usando tu cuenta de Twitter. Salir /  Cambiar )

Foto de Facebook

Estás comentando usando tu cuenta de Facebook. Salir /  Cambiar )

Conectando a %s