AINE: algo estamos haciendo BIEN

El dolor representa un importante problema de salud pública en todo el mundo. El dolor crónico afecta aproximadamente al 27% de la población adulta en Europa y más de 100 millones de adultos en los Estados Unidos. El dolor agudo no tratado puede asociarse a un mayor riesgo de salud y al desarrollo de dolor crónico1.

Entre las opciones principales para el tratamiento farmacológico se dispone de los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), ya que han demostrado su eficacia en casos de dolor.

Los AINE se encuentran entre los medicamentos más comúnmente recetados y usados en todo el mundo2. Sin embargo, están asociados a problemas de toxicidad y tolerabilidad3. La toxicidad) aumenta en la medida en que lo hacen la prescripción y el uso. Esta sencilla conclusión solo se hizo evidente tras un largo periodo de sucesivos estudios y revisiones que profundizaron en la toxicidad relacionada con el riesgo gastrointestinal, cardiovascular y renal, entre otros4.

Tanto sus efectos beneficiosos como los tóxicos derivan de su mecanismo de acción, descrito en 1971, que consiste en inhibír la biosíntesis de prostaglandinas para evitar que el sustrato del ácido araquidónico se una al sitio activo de la enzima COX5.

Posteriormente se descubrieron dos isoformas:

  • La COX-1 (1976) cataliza la producción de prostaglandinas que participan en numerosas funciones fisiológicas, incluido el mantenimiento de la función renal normal, la protección de la mucosa en el tracto gastrointestinal y el tromboxano A2 proagregador en las plaquetas.
  • La COX-2 (1991) puede ser inducida en una serie de tejidos, incluidas las células endoteliales, y se cree que tiene un papel en la mediación del dolor, la inflamación y la fiebre.

La aparición de estas isoformas fueron posteriores a la de los primeros AINE: la indometacina (1964) y el ibuprofeno (1969)6. El diclofenaco llegó en 1974 y el naproxeno en 1976. El primer inhibidor selectivo COX-2 se comercializó en 1999 (rofecoxib, que fue retirado en 2004).

La década turbulenta

El pasado milenio concluyó con grandes avances en el conocimiento del mecanismo de acción de los AINE, al mismo tiempo que se profundizó en el alcance de los riesgos gastrointestinales. En 1998 se estimó que aproximadamente 100.000 personas eran hospitalizadas en EE.UU. por estas complicaciones, de las cuales resultó un 5% de mortalidad.

Con estos mimbres: alto riesgo grastrointestinal y caracterización de la COX-2, los primeros años del 2000 se encaminan hacia la creación de nuevos AINE inhibidores selectivos de la COX-2 (COXIB). Estos se presentan como menos gastrolesivos e igual de eficaces ante el dolor.

A pesar de que el primer COXIB se retira del mercado a los cinco años de su aparición, debido al aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular (no solo morbilidad, sino también mortalidad), se suceden nuevas incorporaciones de moléculas similares y, paralelamente, se dispara el consumo total de AINE.

En España, el consumo de estos antiinflamatorios, dispensados en oficina de farmacia con receta del Sistema Nacional de Salud7 pasa de 38,7 dosis/1.000 habitantes/día (DHD) en el 2000 a 49 en el 2012 (figura 1).

Una parte sustancial del incremento se debe a los COXIB, que irrumpen con fuerza a principos del siglo, para coincidir posteriormente con la retirada de rofecoxib, y finalmente remontar hasta alcanzar un 7,2 de DHD (figura 2).

Al mismo tiempo que se incrementa el consumo, impulsado por una comercialización agresiva, se desarrollan múltiples estudios que se centran en la seguridad y en su eficacia. En cuanto a la eficacia no se encuentran diferencias significativas entre los diversos grupos de AINE ni, dentro de ellos, entre las diferentes moléculas. En cuanto a la toxicidad se trata de establecer criterios individualizados que ayuden a la selección de un AINE (véase «Selección de un AINE: entre el riesgo gastrointestinal y el riesgo cardiovascular»).

El resultado de las investigaciones a orienta las recomendaciones de las instituciones cientificas y administrativas hacia la reducción en la cantidad y el tiempo de prescripción de los AINEs como la mejor medida para disminuir los riesgos asociados.

La movilización de 2012

En el 2012 se produce una importante movilización institucional para una buena orientación en la toma de decisiones a la hora de prescribir AINE.

En abril, la Sociedad Americana de Nefrología se pronuncia, dentro de la iniciativa Choosing Wisely8, postulando: «Evite los AINE en personas con hipertensión o insuficiencia cardíaca o insuficiencia renal crónica de todas las causas, incluida la diabetes».

En octubre, la Agencia Europea del Medicamento9 publica los resultados finales de una revisión sobre la seguridad cardiovascular y concluye que «todos los AINE deben usarse con la dosis efectiva más baja con la duración de tratamiento más breve posible, de acuerdo con los consejos de tratamiento existentes».

Por su parte, la Agencia Española del Medicamento difunde días más tarde un texto sobre seguridad cardiovascular de los AINE10, sumándose así a las recomendaciones europeas.

La recomendación principal se ha convertido en universal: «Use la dosis más baja de AINE eficaz durante el período de tiempo más corto».

A esta se unen otras sugerencias y se resaltan algunos hechos aún no bien explicados:

  • Son preferibles las formulaciones de AINE de liberación inmediata, con administración repetida, según sea necesario1.
  • La terapia concomitante con corticosteroides, dosis bajas de aspirina u otros antiagregantes plaquetarios/anticoagulantes debe evitarse1.
  • Los AINE incrementan la presión arterial y agravan la insuficiencia cardíaca.
  • IECA y ARA II pueden ver reducida su eficacia al administrarse con AINE.
  • La combinación de AINE, IECA, ARA II y un diurético (triple whammy) puede generar fallo renal agudo.
  • El uso de AINE con la toxicidad gastrointestinal más alta debe evitarse (p. ej., ketorolaco, piroxicam y ketoprofeno) 1.
  • Los inhibidores de la bomba de protones reducen el riesgo gastrointestinal asociado a los AINE cuando se utilizan en pacientes con un riesgo elevado.
  • Los COXIB, el diclofenaco a dosis de 150 mg/d y el ibuprofeno, 2.400 mg/d, se asocian a un mayor riesgo cardiovascular11-12.
  • Naproxeno (1 g/d) se asocia con un menor riesgo trombótico, y bajas dosis de ibuprofeno (1,2 g/d o menos) no se han asociado con un mayor riesgo de infarto de miocardio12,13.

Los resultados

La movilización fue amplia, y no solo correspondió a las instituciones oficiales. Con ellas, o incluso antes que ellas, se manifestaron colectivos profesionales, líderes de opinión y redes sociales. No resultaba complicado encontrar un blog temático que recogiese las últimas novedades sobre la adaptación de la prescripción de AINE teniendo en cuenta los riesgos asociados.

Los resultados finales generados en los cambios de prescripción son difíciles de precisar. No obstante disponemos de los datos del consumo total de AINE y de sus diferentes moléculas. De su análisis podemos inferir que algo se está haciendo BIEN. Veamos: en lo que respecta al consumo total14 se ha pasado del 49 DHD, que se había alcanzado en 2012, al 37,89 DHD en 2016, una cifra inferior a la del año 2000 (figura 3).

En cuanto a los diferentes principios activos se observa un descenso de ibuprofeno y diclofenaco, y un incremento del naproxeno, que están en consonancia con las recomendaciones relacionadas con el riesgo cardiovascular. Los COXIB se mantienen prácticamente estables, frenando su ascenso (figura 4).

Conclusión

Si existe igualdad de eficacia se debe seleccionar el fármaco menos tóxico. Los avances en el conocimiento de los mecanismos relacionados con los riesgos de los AINE y su difusión, han marcado el camino que debemos seguir para llegar a una mejor selección, disminuyendo la toxicidad.

Pero la lucha continúa y aún queda camino por recorrer. La insistencia en el mensaje se hace necesaria para incrementar la mejora en la correcta selección del AINE más adecuado.

Los cambios en las pautas de prescripción se están constatando, pero conviene afianzarlos y extenderlos. Se deben manejar las dosificaciones eficaces más bajas durante el menor tiempo posible, teniendo en cuenta el perfil de toxicidad de cada molécula: a nivel cardiovascular, seleccionar naproxeno hasta 1.000 mg/día e ibuprofeno hasta 1.200 mg/día; en presencia de riesgo digestivo, asociar IBP (omeprazol). Se debe evitar su uso en HTA e insuficiencia cardíaca, y su asociación conjunta con IECA, ARA II y diuréticos.

Además se conoce el elevado consumo de AINE obtenidos sin receta. Una encuesta de la OCU, realizada a 900 consumidores señala que el 34% de los fármacos comprados sin receta son AINE. Por ello debemos extender los cambios iniciados en las consultas a la comunidad e influir en las conductas aprendidas.

Por lo tanto, se debe recomendar a nuestros pacientes el manejo del dolor con un ajuste de las dosis a la menor cantidad efectiva durante el tiempo más corto posible.

Sabemos que la palabra convence, pero el ejemplo moviliza: ibuprofeno 400 mg, naproxeno en presentaciones de 10 comprimidos, pueden ser esos ejemplos movilizadores.

También es muy importante recordar que existen el paracetamol (en dosis de 650 mg) y las medidas no farmacológicas. Estas se indicarán en función del tipo y causa del dolor: fisioterapia, aplicación de frío o calor, ultrasonidos, uso de férulas, ortesis, TENS, psicoterapia, radioterapia, cirugía ortopédica o bloqueos nerviosos.

Bibliografía

  1. Brune K, Patrignani P. New insights into the use of currently available non-steroidal anti-inflammatory drugs. Journal of Pain Research. 2015;8:105-18.
  2. Singh G. Gastrointestinal complications of prescription and over-the-counter nonsteroidal anti-inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. Am J Ther. 2000;7:115–21.
  3. Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slordal L. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ. 2004;329:1317.
  4. Vonkeman HE, van de Laar MA. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: Adverse Effects and Their Prevention. Semin Arthritis Rheum. 2010;39:294-312.
  5. Vane JR, Botting RM. Mechanism of action of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.Am J Med. 1998;104(Suppl 3A):2S–8S.
  6. Jones R. Nonsteroidal anti-inflammatory drug prescribing: past, present, and future.Am J Med. 2001;110:4S–7S.
  7. AEMPS. Utilización de medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) en España durante el periodo 2000-2012.2014. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/eu/medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/AINE.pdf
  8. American Society of Nephrology. Avoid nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDS) in individuals with hypertension or heart failure or CKD of all causes, including diabetes. Disponible en: http://www.choosingwisely.org/clinician-lists/american-society-nephrology-nsaids-in-individuals-with-hypertension-heart-failure-or-chronic-kidney-disease/
  9. European Medicines Agency finalises review of recent published data on cardiovascular safety of NSAIDs Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) to consider need for updated treatment advice for diclofenac in follow-on review2012. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2012/10/WC500134090.pdf
  10. AEMPS. Seguridad cardiovascular de los AINE tradicionales: revisión de los últimos estudios publicados. 2012. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/seguridad/2012/docs/NI-MUH_FV_15-2012.pdf
  11. Ungprasert P, Srivali N, Wijarnpreecha K, Charoenpong P, Knight EL. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of venous thromboembolism: a systematic review and meta-analysis. Rheumatology. 2015;54:736–42.
  12. Dawn O, Mladsi D, Saag K, Sherif BN, Miles L, Ronquest N, et al. Relationship Between Diclofenac Dose and Risk of Gastrointestinal and Cardiovascular Events: Meta-Regression Based on Two Systematic Literature Reviews. Clin Ther. 2014;36:906-17.
  13. Angiolillo DJ, Weisman SM. Clinical Pharmacology and Cardiovascular Safety of Naproxen.Am J Cardiovasc Drugs. 2017;17(2):97-107.
  14. AEMPS. Utilización de medicamentos antiinflamatorios no esteroideos en España durante el periodo 2013-2016. 2017. Disponible en: https://www.aemps.gob.es/medicamentosUsoHumano/observatorio/docs/antiinflamatorios-AINEs-periodo-2013-2016.pdf

Carlos Eirea Eiras. Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. CS Bueu. Pontevedra. Miembro del Comité Editorial de la Guía Terapéutica de la semFYC

Un comentario

  1. Para ayudarnos con el dolor ligado a las lesiones agudas osteomusculares un buen ejemplo son los jugadores de fútbol, que en las lesiones en el campo de juego optan por el hielo, más rápido que cualquier pastilla en articulaciones superficiales y sin efectos secundarios generales.

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