Erradicación del Helicobacter pylori. ¿Terapia triple o cuádruple?

A pesar de que se han publicado muchos estudios sobre la eficacia de múltiples pautas terapéuticas para el tratamiento del Helicobacter pylori, aún tenemos dudas sobre cuál es la pauta óptima¹. En la IV Conferencia Española de Consenso (2016)² se recomienda en primera y en segunda línea los tratamientos cuádruples sin bismuto (inhibidores de la bomba de protones [IBP], claritromicina, amoxicilina y metronidazol durante 14 días) o con bismuto (IBP, bismuto, tetraciclina y metronidazol durante 10-14 días). Para ello se tienen en cuenta dos aspectos fundamentales:

• La tasa de erradicación del Helicobacter pylori.
• Las resistencias a antibióticos.

Tasa de erradicación para considerar efectivo el tratamiento

El III Consenso Español establecía que una tasa de erradicación del 80% se podía considerar efectiva. Pero en el IV Consenso el objetivo indica que debe ser del 90%, argumentando que el objetivo dirigido a eliminar cualquier microrganismo (respiratorio, urinario, etc.) debería ser alcanzar un éxito del 100%. En otros consensos, por ejemplo el V Consenso Maastricht/Florence³, publicado en octubre de 2016, no establece ninguna tasa de erradicación efectiva. Mientras que el Consenso de Toronto 2016⁴ indica que la tasa de erradicación que se puede considerar efectiva es aquella que supera el 85% para poder indicar la triple terapia (OCA= omeprazol 20 mg/12 horas + claritromicina 500 mg/12 horas + amoxicilina 1 g/ 12 horas, durante 14 días).

Para rechazar la triple terapia, el IV Consenso se basa en los resultados de dos estudios: a) un metanalisis⁵ que incluye 4.727 pacientes y consiguen una tasa de erradicación del 83% (en este estudio, la resistencia de la claritromicina variaba entre un 3,5 y un 12,7% y no se incluyeron estudios con una duración de 14 días), y b) una revisión con 3.147 pacientes, de los cuales un 33% tuvieron tasas de curación de entre el 80,7 y el 81,5%, y el resto de entre el 60 y el 78%⁶. Tampoco ningún estudio incluido tuvo una duración de 14 días.

Una de las opciones terapéuticas para aumentar la tasa de erradicación estudiadas es la utilización de dosis altas o muy altas de IBP. La evidencia disponible sobre la eficacia de esta estrategia es escasa. Un estudio multicéntrico⁷ con triple terapia utiliza esomeprazol 80 mg/día/14 días (que equivaldría a una dosis de 80 mg/día de omeprazol) y conseguía una eficacia del 81% (intervalo de confianza [IC] 95%, 78-86%). En este estudio es difícil valorar el efecto de estas dosis, ya que los resultados en la tasa de erradicación variaban no solo entre diferentes provincias, sino entre diferentes barrios cercanos. Por otro lado, en una revisión de estudios españoles que han evaluado la eficacia («por intención de tratar») de la terapia cuádruple sin bismuto no se aprecian grandes diferencias en la erradicación utilizando dosis altas (dosis de omeprazol 20 mg/12 horas consiguen porcentajes de erradicación del 86-90% y dosis altas de omeprazol o muy altas de esomeprazol, del 90,4-91,7%). Como se ve, aunque la opción de prescribir dosis altas de IBP puede aumentar la eficacia erradicadora, por el momento es una opción todavía no bien refrendada.

Otra estrategia consiste en valorar la duración del tratamiento de la terapia y si esto realmente influye en la tasa de erradicación. En un metanálisis⁸ se sugiere que la extensión de la triple terapia de IBP de 7 a 14 días está asociada con un 5% de incremento en la tasa de erradicación. Esta información fue confirmada por una revisión Cochrane⁹ en la que concluía que la prolongación de la duración de la triple terapia (OCA) de 7 a 14 días y de 10 a 14 días se asociaba con una tasa de erradicación significativamente mayor:

• 45 estudios. 7 días frente a 14 días de OCA, tasa de erradicación 73% frente a 82%.
• 12 estudios. 10 días frente a 14 días de OCA, tasa de erradicación 79% frente a 84%.

En conclusión, es difícil delimitar la tasa de erradicación por la alta variabilidad que existe entre los estudios. Parece que la erradicación ha disminuido, aunque no están claras las causas (cumplimentación, resistencias, patología de base de la indicación), pero sí es verdad que puede haber estrategias, como incrementar la duración del tratamiento que aumente esta tasa de erradicación.

Resistencia a antibióticos

En relación con el porcentaje de resistencia a la claritromicina en el tratamiento del Helicobacter pylori hay diferentes recomendaciones según los consensos. Según el consenso de Toronto⁴ de 2016, la triple terapia (OCA) debería utilizarse en áreas de resistencia a claritromicina < l 15%. En áreas de resistencia > 15%, debería usarse la terapia cuádruple clásica con bismuto (omeprazol 20 mg/12 horas + subcitrato de bismuto 120 mg/6 horas o 240 mg/12 horas + doxiciclina 100 mg/12 horas + metronidazol 500 mg/8 horas). El V Consenso Europeo Maastricht-Florencia (octubre de 2016)³ establece el cambio a una terapia cuádruple que incluye bismuto como primera opción debido a la existencia de una tasa de resistencia a claritromicina y a metronidazol > 15% (la resistencia al metronidazol en España está entre el 30 y el 47%).

El IV Consenso Español de diciembre 2016² tampoco recomienda la triple terapia clásica (OCA) cuando la tasa de resistencia a claritromicina es > 15%, ya que indica que por encima de este umbral las cifras de erradicación son bajas. Este consenso recoge diferentes estudios revisando la tasa media de resistencia a claritromicina en España. Un estudio multicéntrico¹⁰, realizado en 2009 en Europa con 1.893 pacientes en 18 países y 32 centros, concluía que en España la resistencia a claritromicina es del 14%. Este estudio tiene bastantes limitaciones por el pequeño número de pacientes y el alto número de países participantes, lo cual nos ayuda poco en la determinación de las resistencias para la práctica diaria. Una revisión descriptiva¹¹ de cuatro artículos y cinco resúmenes que incluyó a 1.709 pacientes y evaluó la tasa de resistencia de Helicobacter pylori a claritromicina desde 2007 a 2012 en diferentes comunidades en España concluyó que la tasa media de resistencia era del 18,3%. Sin embargo, hubo considerables diferencias entre las diferentes provincias en las que se realizó el estudio. Por último, en un estudio multicéntrico¹² (n = 401) realizado en siete centros hospitalarios de Andalucía, la resistencia a claritromicina oscilaba entre el 11 y el 24,7%, una diferencia importante entre centros cercanos que tampoco ayuda a la toma de decisiones.

Quedan, por tanto, algunas cuestiones pendientes…

Se desconoce el punto de corte efectivo de la tasa de erradicación y su relación con la curación, ya que muchos tratamientos se realizan en dispepsias funcionales.

Se desconocen las tasas de resistencia de claritromicina y existe una alta variabilidad incluso entre municipios cercanos. La evidencia sugiere que la terapia con un cultivo previo se asocia a mayores tasas de éxito en la erradicación, sin embargo, no es práctico realizar pruebas de sensibilidad a antibióticos a todos los pacientes. Por ello es importante conocer las resistencias locales de los antibióticos.

Se desconoce si la causa de no erradicación se debe a la resistencia a claritromicina o incluye otras variables, reacción cruzada a medicamentos, cumplimentación o historial previo de consumo de antibióticos.

Se desconoce, en definitiva, cuál sería la pauta idónea, ya que los ensayos clínicos utilizan diferentes pautas terapéuticas, diferentes dosis y diferente duración de tratamiento, y no siempre se comparan entre ellas.

Los estudios valoran la erradicación o no erradicación del Helicobacter pylori sin tener como objetivo final la sintomatología del paciente.

Conclusión

Ante esta situación, podría ser prudente, como propone la Guía terapéutica de la Sociedad Española de Medicina de Familia y Comunitaria (semFYC), continuar recomendando como tratamiento de elección la triple terapia (OCA: omeprazol 20 mg/12 horas + claritromicina 500 mg/12 horas + amoxicilina 1 g/ 12 horas) durante 14 días. Tenemos estudios realizados con esta pauta que consiguen una tasa de erradicación del 83%. Y podría estar justificada la terapia cuádruple como alternativa en situaciones de no curación o cuando las tasas de resistencia locales documentadas sean muy elevadas.

Bibliografía

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2. Gisbert JP, Molina-Infante J, Amador J, Bermejo F, Bujanda L, Calvet X, et al. IV Conferencia Española de Consenso sobre el tratamiento de la infección por Helicobacter pylori. Gastroenterol Hepatol. 2016;39(10):697-721.
3. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gilbert JP, Kuipers EJ, Axon AT, et al Department of Gastroenterology, Hepatology and Infectious Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report. GUT. Octubre de 2016.
4. Fallone CA, Chiba N, Van Zanten SV Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, et al. The Toronto Consensus for the Treatment of Helicobacter pylori infection in adults. 2016;151:51.
5. Gisbert JP, Calvet X. Review article: The effectiveness of standard triple therapy for Helicobacter pylori has not changed over the last decade, but it is not good enough. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:1255.
6. Molina-Infante J, Gisbert JP. Update on the efficacy of triple therapy for Helicobacter pylori infection and clarithromycin resistance rates in Spain (2007-2012). Gastroenterol Hepatol. 2013;36:375.
7. Molina-Infante J, Lucendo AJ, Angueira T, Rodríguez-Téllez M, Perez-Aisa A, Balboa A, et al. Optimized empiric triple and concomitant therapy for Helicobacter pylori eradication in clinical practice: The OPTRICON study. Aliment Pharmacol Ther. 2015;41:581.
8. Megraud F, Coenen Fuccio l, Minardi ME, Zagari RM. Metaanalysis: duration of first line proton pump inhibitor based triple therapy for Helicobacter pylori eradication of helicobacter pylori. Ann Intern Med. 2007;147:553.
9. Yuan Y, Ford AC, Khan KJ, Gisbert JP, Forman D, Leontiadis GI, et al. Optimum duration of regimens for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 12:CD008337.
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11. Molina-Infante J, Gisbert JP. Update on the efficacy of triple therapy for Helicobacter pylori infection and clarithromycin resistance rates in Spain (2007-2012). Gastroenterol Hepatol. 2013; 36:375.
12. Navarro-Jarabo JM, Fernández-Sánchez F, Fernández Moreno N, Hervas-Molina AJ, Casado-Caballero F, Puente-Gutiérrez JJ, et al. Prevalence of Primary Resistance of Helicobacter pylori to Clarithromycin and Levofloxacin in Southern Spain. Digestion. 2015;92(2):78-82.

Pablo Daza Asumendi. Miembro del Comité Editorial de la Guía terapéutica de la semFYC.