¿Vale la pena usar donepezilo en la enfermedad de Alzheimer?

Los fármacos anticolinesterásicos (donepezilo, rivastigmina, galantamina [inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa, IACE]) constituyen la única estrategia aprobada para la enfermedad de Alzheimer leve-moderada y son agentes paliativos de eficacia limitada, con efectos secundarios importantes. De momento, el componente más importante de cualquier opción terapéutica incluye la información y el soporte humano y profesional al paciente y su familia. Por esto la Guía terapéutica considera de primera elección en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer las medidas no farmacológicas. En el caso de iniciar un IACE, elegimos donepezilo por su posología más cómoda (una vez al día) y por no precisar de una escalada de dosis dilatada como la rivastigmina. La galantamina ha sido asociada a un aumento de mortalidad en pacientes con deterioro cognitivo ligero.

Pero ¿vale la pena ofrecer IACE? ¿Qué podría ser clínicamente relevante en una enfermedad como el Alzheimer?

Bien, la Agencia Europea del Medicamento1 definió en 1997 «utilidad clínica» como la mejora de la cognición, la autonomía del paciente y los cambios psicológicos y de conducta. Los IACE tienen ensayos clínicos en que las puntuaciones de algunos test cognitivos se mantienen en el tiempo. ¿Los IACE mejoran la cognición? Revisamos los metanálisis publicados en revistas con mayor factor de impacto.

Utilizando el protocolo de evaluación de metanálisis QUORUM, de los metanálisis publicados sobre ensayos clínicos con anticolinesterásicos, en revistas relevantes para la práctica clínica, el resultado resulta decepcionante. Las conclusiones de los metanálisis son contradictorias y la elección de unos u otros ensayos clínicos aleatorizados (ECA) para la inclusión en el análisis es más subjetiva de lo deseable. La conclusión de los propios autores de los metanálisis es que, si hay efecto sobre la cognición, este es escaso.

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Su eficacia sobre los cambios de conducta es controvertida, un metanálisis de JAMA encontró una mejoría respecto a placebo de 1,72 puntos (el inventario neuropsiquiátrico [NPI] va de 0 a 120 puntos) con un intervalo de confianza (IC) 95% 0,87-20,57, sin diferencias entre los diferentes IACE2. La revista Prescrire los define como modesta eficacia, efectos secundarios a veces graves, incluso mortales, numerosas interacciones medicamentosas (http://www.prescrire.org/minidossiers/dossierAlzheimerMedoc.php).

Algunas variables significativas como la autonomía del paciente, el impacto sobre la familia y el cuidado o el bienestar como período libre de discapacidad no se contemplan en la mayoría de estudios. Sin embargo, contamos con algunos estudios a largo plazo que consideraron variables significativas para el cuidador y el paciente, además de la cognición. En dos estudios europeos3,4 que tuvieron en cuenta estas variables a largo plazo, se observó un cambio en las puntuaciones de Mini Mental State Examination (MMSE) de aproximadamente 1 punto a medio plazo (más de 9 meses) y al año, respectivamente, sin efectos sobre la progresión de la enfermedad o la discapacidad, ni sobre el tiempo necesario para el cuidado en el estudio al año, y con una tasa de respuesta del 15,7% en el estudio a 9 meses. Los efectos secundarios afectaron a un 5% de los pacientes.

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Donepezilo, ¿hasta cuándo?

Si finalmente, después de consensuarlo con el paciente y el cuidador principal, se decide iniciar el tratamiento con donepezilo, tal como comenta la Guía terapéutica, hay establecidos unos criterios de retirada de fármacos anticolinesterásicos:

  • Demencia avanzada: una puntuación ≤ 7b en la escala GDS-FAST3 (Global Deterioration Scale/Functional Assessment Stages).
  • Paciente frágil: una puntuación ≤ 30 en el Índice de Karnofsky junto con tres de los cuatro criterios de fragilidad (albumina 25 g/I, múltiples comorbilidades, fiebre recurrente y úlceras por presión de grado III-IV) en los últimos meses.
  • Las principales sociedades científicas y los grupos de expertos6 consideran además su retirada a petición del paciente o el cuidador por falta de eficacia y por declive funcional (por progresión de la enfermedad a pesar del tratamiento). También en caso de efectos secundarios molestos para el paciente (diarreas, náuseas o vómitos, etc.). Tras la retirada, hay que hacer un seguimiento y reintroducirlo en caso de empeoramiento.

Bibliografía

1. European Medicine Evaluation Agency (EMEA). Note for guidance on medicinal products in the treatment of Alzheimer’s disease. London: EMEA; 1997.

2. Trinh NH, Hoblyn J, Mohanty S, Yaffe K. Efficacy of cholinesterase inhibitors in the treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairment in Alzheimer disease: a meta-analysis. JAMA. 2003 Jan 8;289(2):210-6.

3. Courtney C, Farrell D, Gray R, Hills R, Lynch L, Sellwood E, et al; AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet. 2004 Jun 26;363(9427):2105-15.

4. Raschetti R, Maggini M, Sorrentino GC, Martini N, Caffari B, Vanacore N. A cohort study of effectiveness of acetylcholinesterase inhibitors in Alzheimer’s disease. Eur J Clin Pharmacol. 2005 Jul;61(5-6):361-8. Epub 2005 May 24.

5. Moher D, Cook DJ, Eastwood S, Olkin I, Rennie D, Stroup DF. Improving the quality of reports of meta-analyses of randomised controlled trials: the QUOROM statement. Quality of Reporting of Meta-analyses. Lancet. 1999 Nov 27;354(9193):1896-900. Review.

6. Rodríguez D, Formiga F, Fort I, Robles MJ, Barranco E, Cubí D, en representación del Grupo de Trabajo de Demencias de la Sociedad Catalana de Geriatría y Gerontología. Pharmacological treatment of dementia: When, how and for how long. Recommendations of the Working Group on Dementia of the Catalan Society of Geriatrics and Gerontology. Rev Esp Geriatr Gerontol. 2012;47(5):228-33.

Maria Jesús Gonzalez Moneo. Miembro del Comité Editorial de la Guía terapéutica de la semFYC.

Hiperplasia benigna de próstata: el tumor benigno más frecuente en el hombre a partir de los 50 años

El tamaño de la glándula prostática aumenta con la edad y al hacerlo origina síntomas del tracto urinario inferior: obstructivos, irritativos o mixtos, y que pueden ser no concordantes con el tamaño global de la misma.

¿Qué síntomas origina?

  • Obstructivos: disuria (dificultad y retraso en el inicio de la micción), disminución del calibre y fuerza del chorro miccional, micción intermitente, aumento del tiempo de vaciado vesical, sensación de micción incompleta, goteo posmiccional.
  • Irritativos: polaquiuria (aumento de la frecuencia miccional), micción nocturna, micción imperiosa, incontinencia urinaria.
  • Otros signos y síntomas: hematuria con o sin clínica obstructiva, infección urinaria (bacteriuria asintomática, cistitis, pielonefritis, orquiepididimitis, prostatitis), retención urinaria aguda (en ocasiones es la forma de comienzo), insuficiencia renal (consecuencia de la obstrucción urinaria, ocasiona hidronefrosis con atrofia renal), litiasis vesical (a veces es causa de mantenimiento de una infección urinaria y puede producir hematuria y empeoramiento de la sintomatología).

¿Qué objetivo tiene el tratamiento?

Mejorar la calidad de vida disminuyendo los síntomas, retrasar o evitar las complicaciones (retención de orina) y el tratamiento quirúrgico.

Se recomienda usar la escala IPSS (International Prostatic Sympton) para decidir la actitud terapéutica. Antes de iniciar el tratamiento farmacológico, es importante revisar la medicación que toma el paciente y, si es posible, sustituir o reducir medicamentos que empeoren los síntomas: diuréticos, simpaticomiméticos, poniendo especial atención en los psicofármacos.

El tratamiento quirúrgico se considera cuando los síntomas son graves o aparecen complicaciones (retención aguda, litiasis vesical, infecciones recurrentes, divertículos vesicales, hematuria, insuficiencia renal o residuo postmiccional superior a 200 ml).

¿Cuándo y cómo empezar el tratamiento farmacológico?

Si la puntuación del IPSS es ≥ 8 puntos (sintomatología moderada), hay que valorar y consensuar con el paciente el inicio del tratamiento farmacológico (figura 1).

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Figura 1. Tratamiento farmacológico de la hiperplasia benigna de próstata
IPSS: International Prostatic Sympton.
(1) Si se dispone de una ecografía prostática y su tamaño es > 50 g, iniciar el tratamiento con finasterida.

Propuesta simplificada del tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (HPB) a partir de los criterios de selección de la Guía terapéutica (GT) (eficacia, toxicidad, comodidad y precio):

  • Los bloqueadores alfa-1 adrenérgicos (terazosina, tamsulosina) reducen el tono simpático de la musculatura del cuello vesical y de la próstata favoreciendo la micción, pero no disminuyen el tamaño de la glándula, no modifican la evolución natural de la enfermedad ni reducen el número de intervenciones quirúrgicas. Serían los fármacos de elección en pacientes con próstatas pequeñas. La eficacia clínica del grupo farmacológico es similar. El fármaco más recientemente incorporado es la silodosina: en ensayos clínicos de no inferioridad ha mostrado una eficacia similar a la tamsulosina, pero la frecuencia de eyaculación retrógrada es superior y su precio resulta más elevado. La respuesta de los bloqueadores alfa-1 se hace evidente a las 4-6 semanas de tratamiento. Se recomienda su administración antes de acostarse. Efectos secundarios: los principales son la hipotensión ortostática (que puede aparecer con la primera dosis, siendo en ocasiones motivo de suspensión del tratamiento) y la eyaculación retrógrada. La terazosina produce cefalea, mareos y desorientación, y la tamsulosina, mareos, síndrome del iris fláccido intraoperatorio en la cirugía de cataratas.
  • Los inhibidores de la 5-alfa reductasa (finasterida, dutasterida) están recomendados en la hiperplasia prostática de mayor tamaño. Por su acción antiandrógena reducen el tamaño de la glándula, mejoran los síntomas disminuyendo los episodios de retención aguda y evitan o retrasan la necesidad de cirugía. La finasterida reduce hasta un 50% las concentraciones plasmáticas del antígeno prostático específico (PSA). Las evidencias disponibles han mostrado la eficacia de dutasterida frente a placebo, si bien no han podido demostrar ninguna superioridad frente a la finasterida en cuanto a las variables clínicas relevantes.
  • Los ensayos clínicos avalan la eficacia del tratamiento combinado con un bloqueadores alfa-1 adrenérgico. La respuesta de la finasterida puede tardar hasta 6 meses. Al cabo de 6 meses o 1 año se puede intentar la retirada del bloqueador alfa-1. Esta comercializada una presentación a dosis fijas de dutasterida y tamsulosina. En el único estudio realizado, dutasterida + tamsulosina no ha conseguido demostrar claramente su superioridad frente a la dutasterida en monoterapia, y en cuanto al coste, aunque esta asociación es más económica que la administración de ambos fármacos por separado, sigue siendo más cara que otras posibles combinaciones de alfabloqueadores (terazosina, tamsulosina) con  5-alfa reductasa (finasterida).
  • Fitoterapia: Serenoa repens y Pygeum aficanum se han utilizado ampliamente. Varios ensayos clínicos y metanálisis muestran datos contradictorios sobre su eficacia, siendo en alguno de ellos no superior a placebo.

Lecturas recomendadas

  1. http://www.aeu.es/cuestionarios.aspx
  2. http://www.aafp.org/afp/2014/1201/p769.html
  3. http://www.auanet.org/education/guidelines/benign-prostatic-hyperplasia.cfm
  4. http://www.osakidetza.euskadi.eus/informacion/cevime-nuevos-medicamentos/r85-gkgnrl00/es/
  5. https://www.gencat.cat/ics/professionals/…/informe_dutasterida.pdf

Enrique de la Figuera von Wichmann. Miembro del Comité Editorial de la Guía Terapéutica de la semFYC.