Anticoagulación en la fibrilación auricular no valvular ¿Goodbye, Sintrom?

Los anticoagulantes directos también llamados nuevos anticoagulantes orales (NACO) -dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán (este todavía no comercializado)- han supuesto una novedad importante en la prevención de las complicaciones tromboembólicas de los pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). ¿Debemos cambiar los tratamientos con Sintrom (o mejor dicho con los anticoagulantes cumarínicos acenocumarol y warfarina) por los NACO?

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RESUMEN. Pensamos que no está justificado el abandono generalizado del Sintrom y su cambio por los NACO, el primero debe conservar un papel relevante en la anticoagulación de la FANV.

La anticoagulación oral con dicumarínicos ya representó un gran avance, y además, en los últimos años, se han desarrollado herramientas que han supuesto una magnífica mejora en su eficacia y seguridad que han permitido la extensión de su control a la Atención Primaria (AP) y la participación de los propios pacientes en el mismo. Todo ello ha hecho que en los últimos años el número de pacientes con FANV que se han beneficiado del «viejo» tratamiento ha aumentado de forma espectacular con clara reducción en la incidencia de la enfermedad tromboembólica de origen cardíaco.

Ante esta historia de éxito, ¿cuáles son las sombras que están haciendo que disminuya el número de pacientes controlados con dicumarínicos respecto a los NACO? Podríamos mencionar: el estigma de que los dicumarínicos son fármacos «tan peligrosos» que precisan controles, el «gran peligro» de graves sangrados o su gran número de interacciones farmacológicas. Aunque en realidad es un fármaco bien tolerado con una relación coste-eficacia estupenda, con una experiencia de uso difícil de igualar, con un coste muy bajo y con un buen control en una razonable mayoría de pacientes. Además, es un fármaco con un eficacísimo antídoto, universalmente disponible, muy fácil de utilizar y encima muy barato.

Entonces, ¿qué aportan los NACO? En general, han demostrado, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) pivotales (RE-LY1, ROCKET_AF2, ARISTOTLE3, ENGAGE AF-TIMI4) su eficacia para el fin que pretenden: evitar el tromboembolismo en los pacientes con FANV, y además con un número de efectos adversos asumibles (sobre todo sangrados) similar o, en algunos casos, algo mejor que con los dicumarínicos. Ahora bien, la vida real no se suele parecer mucho a la controlada de los ECA.

Desde la visión de AP querríamos hacer algunas reflexiones ante la extensión masiva del uso de estos fármacos y el abandono rápido de los dicumarínicos.

Eficacia. Con el tiempo, los estudios pivotales, sobre los que se han basado las autorizaciones de las agencias públicas sanitarias (Food and Drug Administration [FDA, Agencia de Alimentos y Medicamentos] y European Medicines Agency [EMA, Agencia Europea de Medicamentos]), se han visto ensombrecidos por una serie importante de irregularidades tanto en el diseño, como en el tratamiento de los resultados5-8.

La eficacia de los NACO, en principio, parece evidente en los ECA, pero no sabemos con seguridad qué está ocurriendo en la época poscomercialización9,10.

Recientemente se ha publicado la experiencia de seguimiento del servicio de hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona de 223 pacientes en tratamiento con dabigatrán o rivaroxabán, y durante el mismo se observó una incidencia de complicaciones hemorrágicas graves y trombóticas importantes debidas a un manejo inadecuado11. En la mitad de las complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas, se detectaron problemas como dosis inadecuadas, mala cumplimentación, seguimiento inadecuado del paciente y retirada de los NACO antes de un procedimiento invasivo con demasiados días de antelación. Estos datos indican, «en la vida real», un número de tromboembolismos y de sangrados muy superiores a los de los estudios pivotales y, en consonancia, con bases de datos poblaciones de uso de NACO poscomercialización9,12.

El empleo de dosis fijas de los NACO, que en principio puede parecer una ventaja, se puede convertir en un inconveniente. Esta dosificación puede provocar el riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas sin que se puedan detectar fácilmente, como ocurre con los dicumarínicos13. El médico prescriptor debe tener en cuenta el riesgo tromboembólico (CHA2DS2-Vasc) y el riesgo de sangrado (HAS-BLED) para valorar la indicación de dosis inferiores a las estándares. La edad, el filtrado glomerular, antecedentes digestivos que predispongan al sangrado, uso de fármacos como verapamilo, antiagregantes o antinflamatorios no esteroideos (AINE) y el bajo peso pueden incrementar el riesgo de sangrado.

Cumplimentación y seguimiento. Se «vende» como un gran avance que los NACO no precisan controles y se evitan los engorrosos análisis del INR, pero ello no excluye la necesidad de un seguimiento en el que supervisar la adherencia (test de Morisky Green), el control de la presión arterial, del filtrado glomerular y de aquellas situaciones que pueden afectarlo, la aparición de efectos adversos (la dispepsia puede producirse en hasta el 10% de los pacientes y inducir al abandono del tratamiento) de tipo hemorrágico o trombótico. En cuanto al control de los dicumarínicos con el international normalized ratio (INR), lo que ocurre es que no hay un parámetro sencillo y normalizado que nos diga si el paciente está controlado; lo damos por supuesto, pensando que la cumplimentación es la de los ECA, en los cuales los participantes están muy supervisados12. El control del INR es una forma de supervisión que mejora la cumplimentación. La vida media de los NACO es claramente menor que la de los dicumarínicos y esto hace que la falta de una sola dosis cause más fácilmente una situación de hipocoagulación subóptima14.

Se han publicado estudios de adherencia a los NACO comparando con dicumarínicos y los resultados son muy dispares, observándose una cumplimentación claramente mejorable con los dos grupos, siendo en algunos estudios muy importante la falta de adherencia15; pero tenemos que tener en cuenta que la mala adherencia es detectable más precozmente con los dicumarínicos, precisamente porque se hacen controles periódicos y frecuentes16. En cambio, la falta de cumplimentación con los NACO puede ser detectable solo cuando aparece una complicación tromboembólica.

Efectos adversos. En 2011 se publicaron 542 muertes en USA imputables al dabigatrán y en cambio solo 72 muertes atribuibles a la warfarina, y eso teniendo en cuenta que eran mucho más numerosos los pacientes con dicumarinicos17. Se ha visto un aumento del número de hemorragias del 40% (sobre todo digestivas) con dabigatrán18-21. Además de los previsibles efectos secundarios relacionados con sangrados, se empiezan a notificar otros problemas que o no fueron detectados o lo fueron mínimamente en los ECA, como la hepatotoxicidad con el rivaroxabán22,23.

Eficiencia. Necesitamos estudios que valoren en la «vida real», desde el punto de vista económico, qué representan estas dos opciones que comentamos, teniendo en cuenta el coste de los fármacos (claramente a favor de los dicumarínicos), coste de los controles (a favor de los NACO) y beneficio socioeconómico de la morbimortalidad evitada con ambas opciones.

La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía hizo un exhaustivo estudio de eficacia, seguridad y eficiencia comparando los dicumarínicos y los NACO (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) revisando numerosos ECA. En general, se comprobó eficacia con los NACO, pero en muchos subgrupos de pacientes no mejor que con los dicumarínicos. Respecto a efectos adversos, los NACO presentaron más hemorragias menores y sobre todo digestivas, y fueron retirados con más frecuencia debido a los efectos adversos. En cuanto al estudio de eficiencia, los resultados de prevención de tromboembolismos respecto al coste no fueron positivos para los NACO, ya que el coste superaba claramente los posibles exiguos beneficios24.

CONCLUSIONES. Los NACO son una interesante opción terapéutica, pero todavía es pronto para plantear una extensión masiva de su uso, máxime porque tenemos una muy buena opción previa (dicumarínicos) en la que la musculatura sanitaria está muy bien organizada. La «ventaja» de no tener que hacer controles con los NACO probablemente pueda ser una desventaja, porque, debido a la frecuente mala cumplimentación, comorbilidades como la insuficiencia renal y la vida media corta de los fármacos que hace que la falta de una dosis tenga mucha trascendencia con los NACO, no sabemos en la práctica diaria realmente qué está pasando. Nos sentiríamos más seguros (pacientes y médicos) si de alguna forma se pudiera controlar fácilmente que estos fármacos se están administrando de la forma adecuada.

Por tanto, sigue estando muy vigente el informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) de diciembre de 201325 en el que se aconseja en qué situaciones tratar con dicumarínicos o con NACO; en él se recomiendan los NACO sobre los dicumarínicos solo en situaciones específicas como, por ejemplo, pacientes tratados con dicumarínicos en los que no es posible mantener un control habitual de INR dentro de rango (pero ¿los NACO nos garantizan la anticoagulación óptima habitual?).

De entre ellos, por conveniencia (administración una sola vez al día) y por poderse prescribir en la insuficiencia renal crónica estadio 4, la Guía terapéutica propone rivaroxabán para dos situaciones claramente establecidas como son:

  • La FA con indicación de anticoagulación oral e hipersensibilidad o contraindicación específica al acenocumarol.
  • La FA en tratamiento con acenocumarol e imposibilidad de mantener un control de INR dentro de rango 2-3, a pesar de buen cumplimiento terapéutico (tiempo en rango terapéutico < 65%).

Hay otras dos situaciones, que se muestran en el apartado de «Observaciones», en las que se no se dispone de evidencia clara para los NACO, y por lo tanto correspondería un grado de recomendación C. Son las dos siguientes:

  • Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.
  • Pacientes en tratamiento con acenocumarol que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves, a pesar de un buen control del INR.

Bibliografía

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  3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: 981-92.
  4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-104.
  5. Erviti J. Incertidumbre sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra. 2016;24 (1):1-12.
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  7. Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ 2014;349:g4747.
  8. Tsang MP, Tejani A, Kuo IF. Are the results of the RE -LY trial reliable? CJHP 2010;63(2):155-6
  9. Sørensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013;3: e002758.doi:10.1136/bmjopen-2013-002758.
  10. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callre´us T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real-world patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. J AmColl Cardiol.2013;61:2264-73.
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  15. Meijia Zhou, Hsien-Yen Chang, Jodi B. Segal, G. Caleb Alexander, Sonal Singh. Adherence to a Novel Oral Anticoagulant Among Patients with Atrial Fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(11):1054-62.
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  20. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175(1):18-24.
  21. Pfeilschifter W, Luger S, Brunkhorst R, Lindhoff-Last E, Foerch C. The gap between trial data and clinical practice – an analysis of case reports on bleeding complications occurring under dabigatran and rivaroxaban anticoagulation. Cerebrovasc Dis. 2013;36(2):115-9.
  22. Russmann S, Niedrig DF, Budmiger M, Schmidt C, Stieger B, Hürlimann S, et al. Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury Hepatol. 2014 Aug;61(2):293-300.
  23. Emanuel Raschi, Elisabetta Poluzzi, Ariola Koci, et al. Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(2):285-93.
  24. Abdel-Kader Martín L, Vega Coca MD, Márquez Peláez S, Navarro Caballero JA, Rodríguez López R, Romero Tabares A, et al. Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus y la embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 2012. La Biblioteca Cochrane Plus. 2016 Número 6 ISSN 1745-9990.
  25. Criterios y recomendaciones generales para el uso de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Informe de posicionamiento terapéutico UT/V4/23122013. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). 23 de diciembre de 2013.
  26. Espinás J, Vilaseca J (editores). Guía terapéutica en Atención Primaria.[Internet.] URL. [acceso: junio de 2016]. Disponible en: http://www.guiaterapeutica.net/

José Carlos Pérez Villarroya, miembro del Comité Editorial de la Guía Terapéutica .

 

2 pensamientos en “Anticoagulación en la fibrilación auricular no valvular ¿Goodbye, Sintrom?

  1. Rivaroxaban tiene peores resultados en eficacia y seguridad en los ECA, un mal control de INR (58% TRT) en los pacientes de la rama de warfarina y ahora se ha planteado que el dispositivo para medir el INR que utilizaron en su ECA daba resultados incorrectos. Muy arriesgado por parte de la guía recomendarlo claramente frente, por ejemplo, apixaban.

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    • Muchas gracias a Rafael Alonso por su aportación:

      A pesar de que la bibliografía empieza a ser numerosa todavía no podemos asegurar taxativamente que un anticoagulante oral directo (NACO) sea claramente superior a otro y que incluso sea superior a los dicumarínicos. Más que la eficacia lo que realmente está marcando ahora las diferencias son otros aspectos, también muy importantes, en el uso de un NACO, como son: la facilidad de uso, efectos adversos, relación con la función renal, adherencia etc.

      Respecto al estudio pivotal de rivaroxabán (ROCKET-AF 2) hay serias dudas sobre que este NACO haya demostrado claramente la no inferioridad sobre la warfarina debido a serios problemas con los controles de INR con warfarina y a otros problemas metodológicos.

      Además, el riesgo de hemorragia con el uso de rivaroxabán respecto a warfarina en el estudio pivotal probablemente sea mayor que lo publicado por los investigadores. Pero recientemente se ha publicado un estudio muy extenso de seguimiento de pacientes con rivaroxabán (3654) comparado con warfarina (14616) en condiciones de “vida real” y las conclusiones fueron:
      “Rivaroxabán y warfarina no difirieron en las variables de ictus, embolismo sistémico, sangrados mayores intracraneales y gastrointestinales” ( François Laliberté et al. Real-world comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients, Current Medical Research and Opinion, 2014; 30:7, 1317-1325)

      En referencia a por qué la Guía Terapéutica ha elegido el rivaroxabán respecto a otros anticoagulantes orales directos tampoco podemos asegurar totalmente que eso sea lo mejor porque no hay pruebas suficientes para afirmarlo. En realidad, se ha primado que el rivaroxabán se administra en una sola dosis diaria lo que puede favorecer el cumplimiento y el que se pueda utilizar, modificando la dosis, en la insuficiencia renal grave con FGC entre 15 y 30 mil/min; pero como apuntas es una decisión que probablemente tendremos que revisar en un futuro próximo según tengamos más resultados de eficacia, efectos adversos y cumplimentación.

      De todas formas, en el momento actual creemos que el punto más relevante en el debate es que no hay que abandonar masivamente los dicumarínicos y cambiarlos por los NACO excepto en las circunstancias que han sido explicitadas en el blog, más que si utilizar un NACO en lugar de otro. En este sentido queremos hacer mención aquí el excelente trabajo que publicasteis en Medicina Clínica y que puso de manifiesto el buen control con Sintrom en una población general controlada en centros de Atención Primaria (Alonso Roca R y col. Grado de control del tratamiento anticoagulante oral en los centros de Atención Primaria de la Comunidad de Madrid: estudio CHRONOS-TAO. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.09.023)

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