Guía básica de escalada terapéutica en Atención Primaria

La 6ª edición de la Guía terapéutica en Atención Primaria basada en la selección razonada de medicamentos de la semFYC (GT), además del abordaje de problemas de salud propios de Atención Primaria (AP) y de las fichas de fármacos cuenta también con 17 anexos muy prácticos.

En este post os comentamos el anexo número 12: «Guía básica de escalada terapéutica en Atención Primaria».

Este anexo nació de la necesidad de disponer de un buen resumen de la escala terapéutica de algunos problemas de salud frecuentes en AP: dolor, hipertensión arterial (HTA), dislipemia, diabetes mellitus tipo 2 (DM2), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, insuficiencia cardíaca crónica (ICC) por disfunción sistólica y ICC por disfunción diastólica.

Estos problemas de salud tienen varios aspectos comunes:

  • Elevada prevalencia en las consultas de AP.
  • Con mucha frecuencia su control precisa del uso y adición de varios medicamentos.
  • Habitualmente, los pacientes que padecen estos problemas de salud están polimedicados y, por tanto, debemos poner mucha atención en la toxicidad de los fármacos y evitar en lo posible los nuevos medicamentos por su menor experiencia de uso y por el potencial de efectos adversos que puedan tener (véase post “De lo bueno, lo mejor…”).
  • Su abordaje es complejo.

La escalada farmacológica facilita el tratamiento de algunos problemas de salud cuando no se consigue una mejora clínica, el objetivo propuesto. Y, cuando sea pertinente, también es muy útil para plantear la retirada farmacológica cuando se produce una mejora del paciente.

Para facilitar la prescripción, las tablas incluyen la presentación y los nombres comerciales de los medicamentos, tanto si son genéricos (EFG) como si no lo son, en ese caso se han escogido los de menor precio en cada caso (a fecha 1 de diciembre de 2015).

¿Qué podemos encontrar?

  1. Dolor: incluye el tratamiento específico del dolor nociceptivo y el dolor neuropático y neurálgico. También del dolor irruptivo. La escalada terapéutica de la Organización Mundial de la Salud (OMS). Las equivalencias de la morfina. Propuestas para el abordaje multifactorial y no farmacológico del dolor.
  2. HTA: igual que el resto de problemas abordados, incluye un resumen de los criterios diagnósticos, objetivo terapéutico y medidas no farmacológicas. Y hasta ocho situaciones especiales que pueden requerir el cambio de los tratamientos de elección.
  3. Hipercolesterolemia: contempla el tratamiento en prevención primaria y prevención secundaria.
  4. DM2: incluye los escalones y los fármacos que cuentan con mayor experiencia de uso, y propone los medicamentos sobre los cuales hay mayor experiencia de uso y, por lo tanto, mayor conocimiento de su seguridad. También propone el tratamiento ante la imposibilidad de indicar insulina y en los distintos estadios de insuficiencia renal crónica.
  5. EPOC: propone la escalada terapéutica resumida de la GT, aprovechando los criterios GOLD prácticos para la AP.
  6. Asma: efectuamos el mismo resumen.
  7. ICC por disfunción sistólica: proponemos la escalada terapéutica a partir de los criterios de la clasificación funcional de la New York Heart Association (NYHA), incluyendo algunas situaciones especiales muy frecuentes en AP.
  8. ICC por disfunción diastólica: a pesar de que ningún fármaco ha demostrado reducir la morbimortalidad en estos pacientes, se incluyen los fármacos que han demostrado un mejor control de los síntomas y problemas asociados.

Al buscar el mejor tratamiento basándonos en los criterios de selección razonada de medicamentos (véanse post post 1”Presentación” y post 2 “De lo bueno, lo mejor…”), la eficacia, la toxicidad, la comodidad de un tratamiento para un problema de salud concreto y, en último lugar, el precio, conseguimos ofrecer a nuestros pacientes el mejor tratamiento disponible actualmente y el más eficiente. Ante dos opciones terapéuticas igual de eficaces y seguras, se elige la de menor coste.

Queremos destacar que, aunque consideramos que las propuestas terapéuticas incluidas son útiles para una mayoría de pacientes, somos conscientes que con ellas no podemos resolver los problemas y conseguir el control de la totalidad de nuestros pacientes. Dado que este anexo se ha elaborado a partir de la GT de la semFYC, queremos recordaros que tenéis a vuestra disposición en la web de la GT el apartado «Contacto», para hacernos llegar dudas o propuestas. También podéis hacer comentarios directamente a los post de este blog.

Jordi Espinàs. Coordinador del Comité Editorial de la GT de la semFYC.

¿Quién debe tomar aspirina en prevención primaria?

La Guía terapéutica de la semFYC  sugiere la utilización de ácido acetilsalicílico (AAS) en caso de riesgo cardiovascular (Regicor) ≥ 15% a 10 años en el contexto de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Así, dice lo siguiente: el uso de AAS en la prevención primaria de las enfermedades cardiovasculares (ECV) es controvertido. Hay que tener en cuenta que no ha demostrado reducir la mortalidad coronaria y que el beneficio en cuanto a número de episodios coronarios evitado puede quedar neutralizado por el número de hemorragias cerebrales y gastrointestinales producido, particularmente, en los pacientes > 70 años.

La US Preventive Services Task Force (USPSTF) publicó en abril sus últimas recomendaciones (Recommendation Statement) sobre el uso de aspirina en la prevención primaria de la ECV y del cáncer colorrectal (CCR).

Las recomendaciones están basadas en un beneficio combinado de reducción de eventos cardiovasculares (CV) y de incidencia de CCR.

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Resumen de las recomendaciones

  • La USPSFT recomienda iniciar tratamiento con dosis bajas de aspirina para la prevención primaria de ECV y de CCR en adultos de 50 a 59 años, que tengan un RCV ≥ 10% a 10 años, no presenten un riesgo aumentado de sangrado, con una expectativa de vida superior a los 10 años y que estén dispuestos a tomar diariamente dosis bajas de aspirina durante al menos 10 años (grado de recomendación B).
  • En adultos de 60 a 69 años con RCV ≥ 10% a 10 años, la decisión de iniciar tratamiento con dosis bajas de aspirina para prevención primaria de ECV y CCR es individualizada (grado de recomendación C).
  • En adultos menores de 50 años y en mayores de 70 años, la evidencia actual es insuficiente para valorar el balance de beneficios y daños.

 ¿Quiénes se benefician más?

Las personas de 50-59 años son las que presentan un balance beneficio riesgo más favorable. Entre 60-69 años hay beneficio, pero menor, debido al mayor riesgo de sangrado y al menor beneficio sobre la incidencia del CCR.

Con RCV ≥ 10% a 10 años. Es el umbral a partir del cual el beneficio supera al daño. Cuanto más alto sea el RCV, mayor será el beneficio.

El RCV se calcula en base al modelo de predicción de la American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) (mediante el Pooled Risk Calculator, desarrollado a partir de un conjunto de cohortes norteamericanas). Los factores de riesgo son: edad, sexo masculino, raza, hipercolesterolemia, hipertensión arterial, diabetes y tabaco.

Sin riesgo de aumento de sangrado. La aspirina hará más mal que bien a las personas con riesgo de sangrado elevado.

Expectativa de vida superior a los 10 años. El beneficio sobre prevención de ECV comienza en los primeros 5 años de tratamiento y continúa mientras se mantiene. Sin embargo, para disminuir la incidencia de CCR, se necesita al menos 5-10 años de uso diario de aspirina, y puede tardar hasta 10-20 años en hacerse aparente. Una expectativa de vida corta impediría ver los beneficios mientras que el daño de sangrado puede ocurrir.

Dispuestas a tomar diariamente dosis bajas de aspirina durante al menos 10 años. Las personas que prefieran evitar medicación tendrán una baja adherencia. Además, la decisión sobre el nivel de RCV a partir del cual el beneficio supera al riesgo es individual. Para algunas personas, puede ser más importante evitar un infarto de miocardio que sufrir una hemorragia gastrointestinal.

 ¿Qué dicen otros?

  • La Sociedad Europea de Cardiología (junio de 2016). El tratamiento antiplaquetario no está recomendado en individuos sin enfermedad cardiovascular debido al aumento del riesgo de sangrado mayor (grado de recomendación III; nivel de evidencia B).
  • Programa de Actividades Preventivas y de Promoción de Salud (PAPPS) (junio de 2016). No se recomienda el uso de aspirina de forma sistemática en prevención primaria, incluidos los pacientes diabéticos. De forma individualizada y valorando la preferencia del paciente, se podría valorar su utilización si el riesgo SCORE > 10% (calidad de la evidencia: moderada; fuerza de recomendación: débil a favor).

Es difícil valorar el balance beneficio-riesgo del AAS en prevención primaria, así como la ausencia de efecto sobre la mortalidad total y cardiovascular, y así queda reflejado en la revisión de C. Brontons y sus colaboradores de 2015. Mientras la controversia continúa, es importante recordar que la aspirina es tan solo una acción más en la estrategia para la prevención de la ECV y del CCR. El abandono del tabaco y los estilos de vida saludables son las intervenciones más eficaces.

En los próximos años aparecerán nuevas recomendaciones. Hay en marcha varios ensayos diseñados para valorar el efecto de la aspirina en la prevención primaria de ECV en diversos grupos de riesgo. En espera de nuevos datos, la propuesta del US Task Force no modifica la recomendación de la guía.

Lecturas recomendadas

  1. Bibbins-Domingo K, U.S. Preventive Services Task Force. Aspirin Use for the Primary Prevention of Cardiovascular Disease and Colorectal Cancer: U.S. Preventive Service Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2017;164:836-45. doi:10.7326/M16-0577
  2. Maiques Galán A, Brotons Cuixart C, Banegas Banegas JR, Martín Rioboó E, Lobos Bejarano JM, Villar Álvarez F, et al. Grupo de Prevención Cardiovascular del PAPPS. Recomendaciones preventivas cardiovasculares. PAPPS 2016. Aten Primaria. 2016;48(Supl 1):4-26.
  3. Piepoli MF, Hoes AW. Agewall S, Albus C, Brotons C, Catapano AL, et al. Task Forces Members. 2016 European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2016. doi: 10.1093/eurheartj/ehw106
  4. Carlos Brotons C, Robert Benamouzig R, Filipiak J, Limmroth V, Borghi C. A Systematic Review of Aspirin in Primary Prevention: Is It Time for a New Approach? Am J Cardiovasc Drugs. 2015;15:113-33.
  5. Agustí A, Diogene E. Prevención Primaria del infarto de miocardio con ácido acetil salicílico. Med Clin. 2004;122:592-4.
  6. Brotons C, Moral I. Prevención primaria de la enfermedad cardiovascular con aspirina: ¿qué dicen las guías de práctica clínica? Aten Primaria. 2010;42(9):470-81.

 

Mª Teresa Martínez Ibáñez. Miembro del Comité Editorial de la Guía terapéutica.

 

Anticoagulación en la fibrilación auricular no valvular ¿Goodbye, Sintrom?

Los anticoagulantes directos también llamados nuevos anticoagulantes orales (NACO) -dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán (este todavía no comercializado)- han supuesto una novedad importante en la prevención de las complicaciones tromboembólicas de los pacientes con fibrilación auricular no valvular (FANV). ¿Debemos cambiar los tratamientos con Sintrom (o mejor dicho con los anticoagulantes cumarínicos acenocumarol y warfarina) por los NACO?

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RESUMEN. Pensamos que no está justificado el abandono generalizado del Sintrom y su cambio por los NACO, el primero debe conservar un papel relevante en la anticoagulación de la FANV.

La anticoagulación oral con dicumarínicos ya representó un gran avance, y además, en los últimos años, se han desarrollado herramientas que han supuesto una magnífica mejora en su eficacia y seguridad que han permitido la extensión de su control a la Atención Primaria (AP) y la participación de los propios pacientes en el mismo. Todo ello ha hecho que en los últimos años el número de pacientes con FANV que se han beneficiado del «viejo» tratamiento ha aumentado de forma espectacular con clara reducción en la incidencia de la enfermedad tromboembólica de origen cardíaco.

Ante esta historia de éxito, ¿cuáles son las sombras que están haciendo que disminuya el número de pacientes controlados con dicumarínicos respecto a los NACO? Podríamos mencionar: el estigma de que los dicumarínicos son fármacos «tan peligrosos» que precisan controles, el «gran peligro» de graves sangrados o su gran número de interacciones farmacológicas. Aunque en realidad es un fármaco bien tolerado con una relación coste-eficacia estupenda, con una experiencia de uso difícil de igualar, con un coste muy bajo y con un buen control en una razonable mayoría de pacientes. Además, es un fármaco con un eficacísimo antídoto, universalmente disponible, muy fácil de utilizar y encima muy barato.

Entonces, ¿qué aportan los NACO? En general, han demostrado, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) pivotales (RE-LY1, ROCKET_AF2, ARISTOTLE3, ENGAGE AF-TIMI4) su eficacia para el fin que pretenden: evitar el tromboembolismo en los pacientes con FANV, y además con un número de efectos adversos asumibles (sobre todo sangrados) similar o, en algunos casos, algo mejor que con los dicumarínicos. Ahora bien, la vida real no se suele parecer mucho a la controlada de los ECA.

Desde la visión de AP querríamos hacer algunas reflexiones ante la extensión masiva del uso de estos fármacos y el abandono rápido de los dicumarínicos.

Eficacia. Con el tiempo, los estudios pivotales, sobre los que se han basado las autorizaciones de las agencias públicas sanitarias (Food and Drug Administration [FDA, Agencia de Alimentos y Medicamentos] y European Medicines Agency [EMA, Agencia Europea de Medicamentos]), se han visto ensombrecidos por una serie importante de irregularidades tanto en el diseño, como en el tratamiento de los resultados5-8.

La eficacia de los NACO, en principio, parece evidente en los ECA, pero no sabemos con seguridad qué está ocurriendo en la época poscomercialización9,10.

Recientemente se ha publicado la experiencia de seguimiento del servicio de hematología del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau de Barcelona de 223 pacientes en tratamiento con dabigatrán o rivaroxabán, y durante el mismo se observó una incidencia de complicaciones hemorrágicas graves y trombóticas importantes debidas a un manejo inadecuado11. En la mitad de las complicaciones hemorrágicas y tromboembólicas, se detectaron problemas como dosis inadecuadas, mala cumplimentación, seguimiento inadecuado del paciente y retirada de los NACO antes de un procedimiento invasivo con demasiados días de antelación. Estos datos indican, «en la vida real», un número de tromboembolismos y de sangrados muy superiores a los de los estudios pivotales y, en consonancia, con bases de datos poblaciones de uso de NACO poscomercialización9,12.

El empleo de dosis fijas de los NACO, que en principio puede parecer una ventaja, se puede convertir en un inconveniente. Esta dosificación puede provocar el riesgo de administrar dosis subterapéuticas o excesivas sin que se puedan detectar fácilmente, como ocurre con los dicumarínicos13. El médico prescriptor debe tener en cuenta el riesgo tromboembólico (CHA2DS2-Vasc) y el riesgo de sangrado (HAS-BLED) para valorar la indicación de dosis inferiores a las estándares. La edad, el filtrado glomerular, antecedentes digestivos que predispongan al sangrado, uso de fármacos como verapamilo, antiagregantes o antinflamatorios no esteroideos (AINE) y el bajo peso pueden incrementar el riesgo de sangrado.

Cumplimentación y seguimiento. Se «vende» como un gran avance que los NACO no precisan controles y se evitan los engorrosos análisis del INR, pero ello no excluye la necesidad de un seguimiento en el que supervisar la adherencia (test de Morisky Green), el control de la presión arterial, del filtrado glomerular y de aquellas situaciones que pueden afectarlo, la aparición de efectos adversos (la dispepsia puede producirse en hasta el 10% de los pacientes y inducir al abandono del tratamiento) de tipo hemorrágico o trombótico. En cuanto al control de los dicumarínicos con el international normalized ratio (INR), lo que ocurre es que no hay un parámetro sencillo y normalizado que nos diga si el paciente está controlado; lo damos por supuesto, pensando que la cumplimentación es la de los ECA, en los cuales los participantes están muy supervisados12. El control del INR es una forma de supervisión que mejora la cumplimentación. La vida media de los NACO es claramente menor que la de los dicumarínicos y esto hace que la falta de una sola dosis cause más fácilmente una situación de hipocoagulación subóptima14.

Se han publicado estudios de adherencia a los NACO comparando con dicumarínicos y los resultados son muy dispares, observándose una cumplimentación claramente mejorable con los dos grupos, siendo en algunos estudios muy importante la falta de adherencia15; pero tenemos que tener en cuenta que la mala adherencia es detectable más precozmente con los dicumarínicos, precisamente porque se hacen controles periódicos y frecuentes16. En cambio, la falta de cumplimentación con los NACO puede ser detectable solo cuando aparece una complicación tromboembólica.

Efectos adversos. En 2011 se publicaron 542 muertes en USA imputables al dabigatrán y en cambio solo 72 muertes atribuibles a la warfarina, y eso teniendo en cuenta que eran mucho más numerosos los pacientes con dicumarinicos17. Se ha visto un aumento del número de hemorragias del 40% (sobre todo digestivas) con dabigatrán18-21. Además de los previsibles efectos secundarios relacionados con sangrados, se empiezan a notificar otros problemas que o no fueron detectados o lo fueron mínimamente en los ECA, como la hepatotoxicidad con el rivaroxabán22,23.

Eficiencia. Necesitamos estudios que valoren en la «vida real», desde el punto de vista económico, qué representan estas dos opciones que comentamos, teniendo en cuenta el coste de los fármacos (claramente a favor de los dicumarínicos), coste de los controles (a favor de los NACO) y beneficio socioeconómico de la morbimortalidad evitada con ambas opciones.

La Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía hizo un exhaustivo estudio de eficacia, seguridad y eficiencia comparando los dicumarínicos y los NACO (dabigatrán, rivaroxabán y apixabán) revisando numerosos ECA. En general, se comprobó eficacia con los NACO, pero en muchos subgrupos de pacientes no mejor que con los dicumarínicos. Respecto a efectos adversos, los NACO presentaron más hemorragias menores y sobre todo digestivas, y fueron retirados con más frecuencia debido a los efectos adversos. En cuanto al estudio de eficiencia, los resultados de prevención de tromboembolismos respecto al coste no fueron positivos para los NACO, ya que el coste superaba claramente los posibles exiguos beneficios24.

CONCLUSIONES. Los NACO son una interesante opción terapéutica, pero todavía es pronto para plantear una extensión masiva de su uso, máxime porque tenemos una muy buena opción previa (dicumarínicos) en la que la musculatura sanitaria está muy bien organizada. La «ventaja» de no tener que hacer controles con los NACO probablemente pueda ser una desventaja, porque, debido a la frecuente mala cumplimentación, comorbilidades como la insuficiencia renal y la vida media corta de los fármacos que hace que la falta de una dosis tenga mucha trascendencia con los NACO, no sabemos en la práctica diaria realmente qué está pasando. Nos sentiríamos más seguros (pacientes y médicos) si de alguna forma se pudiera controlar fácilmente que estos fármacos se están administrando de la forma adecuada.

Por tanto, sigue estando muy vigente el informe de posicionamiento terapéutico de la Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) de diciembre de 201325 en el que se aconseja en qué situaciones tratar con dicumarínicos o con NACO; en él se recomiendan los NACO sobre los dicumarínicos solo en situaciones específicas como, por ejemplo, pacientes tratados con dicumarínicos en los que no es posible mantener un control habitual de INR dentro de rango (pero ¿los NACO nos garantizan la anticoagulación óptima habitual?).

De entre ellos, por conveniencia (administración una sola vez al día) y por poderse prescribir en la insuficiencia renal crónica estadio 4, la Guía terapéutica propone rivaroxabán para dos situaciones claramente establecidas como son:

  • La FA con indicación de anticoagulación oral e hipersensibilidad o contraindicación específica al acenocumarol.
  • La FA en tratamiento con acenocumarol e imposibilidad de mantener un control de INR dentro de rango 2-3, a pesar de buen cumplimiento terapéutico (tiempo en rango terapéutico < 65%).

Hay otras dos situaciones, que se muestran en el apartado de «Observaciones», en las que se no se dispone de evidencia clara para los NACO, y por lo tanto correspondería un grado de recomendación C. Son las dos siguientes:

  • Pacientes con ictus isquémico que presenten criterios clínicos y de neuroimagen de alto riesgo de hemorragia intracraneal.
  • Pacientes en tratamiento con acenocumarol que sufren episodios tromboembólicos arteriales graves, a pesar de un buen control del INR.

Bibliografía

  1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009;361:1139-51.
  2. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365: 883-91.
  3. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, Lopes RD, Hylek EM, Hanna M, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365: 981-92.
  4. Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, Murphy SA, Wiviott SD, Halperin JL, et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2013; 369:2093-104.
  5. Erviti J. Incertidumbre sobre los nuevos anticoagulantes orales en fibrilación auricular. Irregularidades y lagunas en su autorización. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra. 2016;24 (1):1-12.
  6. Dabigatran: potentially harmful. Med Check–Tip. 2015;1(2):17-23.
  7. Cohen D. Concerns over data in key dabigatran trial. BMJ 2014;349:g4747.
  8. Tsang MP, Tejani A, Kuo IF. Are the results of the RE -LY trial reliable? CJHP 2010;63(2):155-6
  9. Sørensen R, Gislason G, Torp-Pedersen C, et al. Dabigatran use in Danish atrial fibrillation patients in 2011: a nationwide study. BMJ Open. 2013;3: e002758.doi:10.1136/bmjopen-2013-002758.
  10. Larsen TB, Rasmussen LH, Skjøth F, Due KM, Callre´us T, Rosenzweig M, et al. Efficacy and safety of dabigatran etexilate and warfarin in real-world patients with atrial fibrillation: A prospective nationwide cohort study. J AmColl Cardiol.2013;61:2264-73.
  11.  Millón JA, Vilalta N, Arranz JM, Souto JC. Importancia del empleo adecuado de los anticoagulantes orales directos. Med Clin (Barc). 2016;146(1):40-2.
  12. Laliberte F, Cloutier M, Nelson WW, Coleman CI, Pilon D, Olson WH, et al. Realworld comparative effectiveness and safety of rivaroxaban and warfarin in nonvalvular atrial fibrillation patients. Curr Med Res Opin. 2014;30:1317-25.
  13. Charlton B, Redberg R. The trouble with dabigatran. BMJ. 2014;349:g4681.
  14. Vrijens B, Heidbuchel H. Non-vitamin K antagonist oral anticoagulants: considerations on once-vs. twice-daily regimens and their potential impact onmedication adherence. Europace. 2015;17:514-52.
  15. Meijia Zhou, Hsien-Yen Chang, Jodi B. Segal, G. Caleb Alexander, Sonal Singh. Adherence to a Novel Oral Anticoagulant Among Patients with Atrial Fibrillation. J Manag Care Spec Pharm. 2015;21(11):1054-62.
  16. Beyer-Westendorf J, Ehlken B, Evers T. Real-world persistence and adherence to oral anticoagulation for stroke risk reduction in patients with atrial fibrillation. Europace. 2016 Jan 31. pii: euv421. [Epub ahead of print.]
  17. Moore TJ, Cohen MR, Furberg CD. Anticoagulants the leading reported drug risk in 2012. QuarterWatch. 2012. Quarter 4.
  18. Sipahi I, Celik S, Tozun N. A comparison of results of the US Food and Drug Administration’s Mini-Sentinel program with randomized clinical trials: the case of gastrointestinal tract bleeding with dabigatran. JAMA Intern Med. 2014;174:150-1.
  19. Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, Zhang R, Southworth MR, Levenson M, et al. Cardiovascular, Bleeding, and Mortality Risks in Elderly Medicare Patients Treated with Dabigatran or Warfarin for Non-Valvular Atrial Fibrillation. Circulation. 2015 Jan. 13;131(2):157-64.
  20. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, Zhang Y. Risk of Bleeding With Dabigatran in Atrial Fibrillation. JAMA Intern Med. 2015;175(1):18-24.
  21. Pfeilschifter W, Luger S, Brunkhorst R, Lindhoff-Last E, Foerch C. The gap between trial data and clinical practice – an analysis of case reports on bleeding complications occurring under dabigatran and rivaroxaban anticoagulation. Cerebrovasc Dis. 2013;36(2):115-9.
  22. Russmann S, Niedrig DF, Budmiger M, Schmidt C, Stieger B, Hürlimann S, et al. Rivaroxaban postmarketing risk of liver injury Hepatol. 2014 Aug;61(2):293-300.
  23. Emanuel Raschi, Elisabetta Poluzzi, Ariola Koci, et al. Liver injury with novel oral anticoagulants: assessing post-marketing reports in the US Food and Drug Administration adverse event reporting system. Br J Clin Pharmacol. 2015; 80(2):285-93.
  24. Abdel-Kader Martín L, Vega Coca MD, Márquez Peláez S, Navarro Caballero JA, Rodríguez López R, Romero Tabares A, et al. Nuevos anticoagulantes orales para la prevención del ictus y la embolia sistémica en fibrilación auricular no valvular Sevilla: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de Andalucía 2012. La Biblioteca Cochrane Plus. 2016 Número 6 ISSN 1745-9990.
  25. Criterios y recomendaciones generales para el uso de los nuevos anticoagulantes orales (NACO) en la prevención del ictus y la embolia sistémica en pacientes con fibrilación auricular no valvular. Informe de posicionamiento terapéutico UT/V4/23122013. Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS). 23 de diciembre de 2013.
  26. Espinás J, Vilaseca J (editores). Guía terapéutica en Atención Primaria.[Internet.] URL. [acceso: junio de 2016]. Disponible en: http://www.guiaterapeutica.net/

José Carlos Pérez Villarroya, miembro del Comité Editorial de la Guía Terapéutica .

 

Selección de un AINE: entre el riesgo gastrointestinal y el riesgo cardiovascular

El conocido y temido riesgo al sangrado gastrointestinal (GI) –en 1997 hubo 16.500 muertes en Estados Unidos1 por esta causa– ha llevado a buscar antinflamatorios no esteroideos (AINE) menos gastrolesivos. Una de las propuestas han sido los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX-2). Sin embargo, la retirada del rofecoxib en 2004 puso de manifiesto la importancia de los efectos adversos cardiovasculares asociados a estos AINE2. La pregunta, por tanto, es: ¿cuál es el AINE de elección?

En relación con la eficacia, hay bastante unanimidad en considerar que todos los AINE tienen una eficacia similar para la reducción del dolor crónico no oncológico. Celecoxib y etoricoxib no se han mostrado superiores a otros AINE (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco)3,4. Esto nos lleva a que el criterio de selección se base fundamentalmente en la toxicidad.

Sobre el riesgo GI, un ensayo clínico diseñado para evaluar los efectos GI del celecoxib (400 mg/12 horas) frente a diclofenaco (75 mg/12 horas) o ibuprofeno (800 mg/8 horas) durante un período de 6 meses mostró una incidencia anual de complicaciones ulcerosas de 0,76% con celecoxib y de 1,45% con los otros AINE4. Por otro lado, en un metanálisis de 26 estudios en el que se compararon los AINE no selectivos con los selectivos se observó que estos últimos redujeron el riesgo absoluto de la dispepsia en un 3,7%5. Por otro lado, los inhibidores de la bomba de protones reducen el riesgo GI asociado a los AINE cuando se utilizan en pacientes con un riesgo elevado, como ya habíamos mencionado en este blog.

Sobre el riesgo cardiovascular, en octubre de 2006, la EMEA publicó unas conclusiones en las que mostraba que los AINE inhibidores selectivos de las COX-2 presentaban un mayor riesgo de infarto de miocardio, de ictus y de problemas arteriales periféricos en comparación con pacientes no tratados. Este riesgo puede suponer unos tres casos extras de episodios aterotrombóticos por cada 1.000 pacientes/año. Para los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, el riesgo es mayor6.

Más tarde, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) hizo público que el uso de los AINE «tradicionales» también puede estar asociado a un incremento del riesgo de eventos trombóticos. Este riesgo es superior para aquellos pacientes con mayor selectividad para la COX-2. La administración de 150 mg/día de diclofenaco se asocia con un aumento del riesgo equiparable al de algunos coxibs, como el etoricoxib. Para el ibuprofeno, la asociación con el riesgo cardiovascular tiene una clara relación con la dosis: 2.400 mg/día puede asociarse con un aumento del riesgo; sin embargo, dosis de 1.200 mg/día (o inferiores) no han demostrado incrementar ese riesgo7. El naproxeno a dosis de 1.000 mg/día presenta una tasa similar de infarto de miocardio a la que se ha observado cuando no hay tratamiento8.

Otros efectos cardiovasculares de los AINE son la hipertensión arterial (HTA) y la insuficiencia cardíaca (IC). El mecanismo por el cual los AINE incrementan la tensión arterial no se conoce de manera exacta, pero se cree que puede deberse a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, que impide la natriuresis y la vasodilatación renal local. Además, los AINE aumentan las concentraciones de aldosterona en suero, lo que también contribuye a la retención de sodio, los edemas y la hipertensión. Estos efectos se relacionan tanto con los inhibidores no selectivos de la COX-2 como con los selectivos y tienen relación con la dosis. Los AINE, además, incrementan los niveles de aldosterona, y fármacos como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) pueden ver reducida su eficacia9.

Como las prostaglandinas renales y la prostaciclina son sintetizados por la COX-1 y la COX-2, ambos tipos de AINE aumentan el riesgo de insuficiencia renal8. La combinación de AINE y fármacos que actúen sobre el sistema renina-angiotensina (IECA y ARA II), sobre todo en pacientes de edad avanzada, puede suponer un mayor riesgo de nefrotoxicidad9. Se ha visto que la combinación de AINE, IECA y diuréticos (conocida como triple whammy) puede ser responsable de lesión renal aguda en 7-8 casos por 10.000 persona/año10.

Conclusiones: antes de prescribir un AINE, se debe valorar de manera individual el beneficio-riesgo.

Sopesando toda esta información, ante un paciente con dolor crónico no oncológico, podemos concluir que antes de prescribir un AINE se ha de valorar de manera individual el beneficio-riesgo (intensidad del dolor, alternativas, riesgo de sangrado, riesgo cardiovascular, función renal). Si el uso del AINE es adecuado, debe tenerse en cuenta que tanto el riesgo GI como el cardiovascular dependen de la dosis y la duración. Finalmente, el ibuprofeno (1.200 mg/día) o el naproxeno (1.000 mg/día), junto con un IBP cuando sea necesario (véase post), parecen opciones adecuadas para los pacientes en los que coexisten factores de riesgo GI y cardiovascular.

No olvidemos: el manejo de la osteoartritis debe basarse en una combinación de medidas no farmacológicas (reducción de peso y ejercicio físico adaptada a las características del paciente) y farmacológicas durante los episodios de dolor intenso.

Bibliografía

  1. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N Engl J Med. 1999;340:1888-99.
  2. Anónimo. Riesgos de los AINE en pacientes que reciben tratamiento antitrombótico. Butlletí Groc 2015;28:5-10
  3. Osikadetza. Informe de evaluación de etoricoxib. Disponible en: http://www.osakidetza.euskadi.eus/contenidos/informacion/cevime_nuevo_medicamento/es_nme/adjuntos/etoricoxib_informe.pdf
  4. ICS, Informe de evaluación de celecoxib. Disponible en: http://www.gencat.cat/ics/professionals/medicaments/Informe_Celecoxib.pdf
  5. Anónimo. Managing osteoarthritis. Australian Prescriber. 2015;38:115-9.
  6. Osakidetza. Selección de AINE: entre el riesgo cardiovascular y el gastrointestinal. Infac. 2008;16:17-22.
  7. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Seguridad cardiovascular de los AINE tradicionales: conclusiones de la revisión de los últimos estudios publicados. Nota informativa MUH (FV) 15/2012 de 22 de octubre de 2012.
  8. Day RO, Graham GG. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). BMJ. 2013;347:34-7.
  9. Kumar B, Swee ML. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use in a patient with hypertension: a teachable moment. JAMA. 2015;175:892-3.
  10. Lapi F, Azoulay L, Yin H, Nessim SJ, Suissa S. Concurrent use of diuretics, angiotensin converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers with non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of acute kidney injury: nested case-control study. BMJ. 2013 Jan 8;346:e8525. doi: 10.1136/bmj.e8525.

Dolores Rodríguez. Farmacóloga de la Fundació Institut Català de Farmacologia (FICF). Consultora de la Guía terapéutica de la semFYC.